庞军 ，张钲，白明，彭瑜，李强，张锦，张博，张静

冠状动脉联合静脉对比单一静脉给药途径应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在急性ST段抬高型心肌梗死患者急性介入治疗中疗效与安全性的Meta分析

庞军 ，张钲，白明，彭瑜，李强，张锦，张博，张静

目的：系统评价不同给药途径应用血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体拮抗剂在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者急性介入治疗中疗效与安全性的比较。

血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂；急性ST段抬高性心肌梗死；经皮冠状动脉介入治疗；Meta 分析

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:678.)

血液粘滞度增高会加大ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）血栓形成及再次心血管事件发生的风险，故抗凝抗血小板为STEMI的重要治疗方案。血小板糖蛋白（GP） IIb/ IIIa 受体拮抗剂主要通过血小板聚集中间途径抑制血小板聚集，减少心血管事件发生，指南推荐的给药方法为经静脉途径给药，而当前相关研究显示冠状动脉（冠脉）途径给药能够提高冠脉血药浓度，改善STEMI患者的预后[1，2]。本研究对两种方法应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂对于STEMI患者急性介入治疗的临床安全和疗效进行Meta分析，为临床提供证据。

1 资料与方法

纳入标准 同时满足以下条件的文献被纳入：①随机对照试验研究，发表形式与语种不限；②研究对象为STEMI患者急性介入治疗患者，入选标准：拟行冠脉介入治疗的STEMI患者，包括持续性胸痛超过30 min，含服硝酸甘油不缓解；心电图≥2个相邻导联ST段抬高，肢体导联ST段抬高≥0.1 mV，胸前导联ST段抬高≥0.2 mV，心肌酶谱肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）超过正常值上限2倍；③干预措施：冠脉联合静脉给药组为经皮冠状动脉介入治疗（PCI）手术时予冠脉内GP IIb/IIIa受体拮抗剂，然后静脉给药治疗；单一静脉给药组予静脉内应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂治疗。排除标准： ①动物实验、综述及重复文献；②基线不匹配或未提及基线资料情况；③对重要资料的数值报告不完整的研究。

疗效判定指标 主要测量指标：PCI术后心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）3级血流；PCI术后心肌灌注分级3级；术后1个月主要心脏不良事件；PCI术后1个月心绞痛发生情况；PCI术后1个月再次心肌梗死发生情况；PCI术后1个月患者死亡情况；术后出血；用药后血小板减少。次要测量指标：术后1周左心室射血分数；术后肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）的变化；术后ST段完全回落率；梗死面积变化；术后再次靶血管重建。

文献检索策略 数据库：西文数据库：MEDLINE、EMBASE、Cochrane 图书馆；中文数据库：中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库；检索文献时间均从建库至2014-03。英文检索词：platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist、 tirofiban、Abciximab、coronary artery、vein、ST segment elevation myocardial infraction、STEMI；中文检索词：GP IIb/IIIa受体拮抗剂、替罗非班、阿昔单抗、冠脉、静脉、STEMI。所有检索策略均通过多次预检索后确定。

纳入和排除文献方法 2名评价员按照检索策略独立完成初步检索，独立阅读文献和摘要以纳入文献，评价者有分歧时通过讨论决定。

统计学方法 采用 RevMan5.0 软件进行 Meta分析，对纳入文献进行临床异质性和方法学异质性分析，采用χ2检验分析统计学异质性，根据 P值及I2值选择效应模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1纳入研究一般情况

初检出文献255篇，阅读文章题目和摘要，排除综述、非临床试验、重复文献、非随机对照试验及不符合纳入标准的随机对照试验共计 235篇，最终纳入20篇随机对照试验文献进入Meta分析[3-22]（共包括2 494例患者，其中冠脉联合静脉给药组1 258例，单一静脉给药组1 236例）。各研究中所有的冠脉给药系PCI术中支架释放后冠脉内注入。纳入文献的一般资料见表1。采用 Cochrane评价手册5.0.2推荐的质量评价标准评价纳入文献，对随机、分配隐藏、盲法、不完全数据报告、选择性数据报告、其他偏倚进行评估，结果显示文章质量尚可的方可纳入。

2.2Meta 分析结果

冠脉联合静脉给药组在PCI术后心肌梗死溶栓治疗临床试验3级血流、PCI术后心肌灌注分级3级、术后ST段完全回落、术后1个月主要心脏不良事件、梗死面积变化（P均＜0.01）、术后1个月心绞痛发生、PCI术后1个月患者死亡、术后再次靶血管重建（P均＜0.05）均优于单一静脉给药组，差异均有统计学意义；而两组在术后1周左心室射血分数、PCI术后1个月再次心肌梗死发生情况、术后出血、用药后血小板减少相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。表2

表1 纳入文献的一般资料

表2 冠脉联合静脉给药组和单一静脉给药组Meta分析结果[%（例/例）]

Gu等[6]进行的 CICERO研究报告了术后心肌酶的变化，结果显示：冠脉联合静脉给药组患者的肌酸激酶（CK）、CK-MB、肌钙蛋白T值峰值的降低幅度均低于单一静脉给药组 （P＜0.01），差异均有统计学意义。漏斗图显示研究发表偏倚较小（见图1～3）。

图1 心肌梗死溶栓治疗临床试验漏斗图

图2 经皮冠状动脉介入治疗术后1个月主要心脏不良事件漏斗图

图3 经皮冠状动脉介入治疗术后1个月患者死亡事件漏斗图

3 讨论

阿昔单抗和替罗非班是目前最常用的GP IIb/ IIIa受体拮抗剂，其作用机制为阻断GP IIb/IIIa受体，从而阻止纤维蛋白与激活的血小板结合，发挥抗血小板凝集作用，目前已应用于临床。其说明书中用药途径为“静脉使用”，而相关研究显示，GP IIb/IIIa受体拮抗剂直接应用于冠脉具有安全、提高疗效的特点[3-22]，其应用时机为：PCI术中支架释放后经冠脉内注入GP IIb/IIIa受体拮抗剂。目前中国对于GP IIb/IIIa受体拮抗剂冠脉与静脉应用疗效与安全性的研究主要为替罗非班，而国外研究多为阿昔单抗。

本研究显示：冠脉联合静脉给药组患者冠脉造影结果为TIMI 3级血流、心肌灌注分级3级的比率显著优于单一静脉给药组。同时，术后1个月主要心脏不良事件、PCI术后1个月心绞痛发生情况、PCI术后个1个月患者死亡情况、梗死面积、术后CK-MB的变化、术后ST段完全回落率、术后再次靶血管重建方面冠脉联合静脉给药组均优于单一静脉给药组。分析原因：PCI可开通患者冠脉，同时配合GP IIb/IIIa抑制剂抗血小板聚集作用，可促进闭塞冠脉开通，从而保证缺血心肌获得再灌注。药物动力学显示：静脉使用GP IIb/IIIa受体拮抗剂10～30 min即可达到药物血浆峰浓度，但静脉内给药由于肝脏首过效应及梗死区段冠脉一般无前向血流，故单用静脉途径给药时病变局部药物浓度较低，对于出现无复流现象的血管而言尤为如此。而通过冠脉内给药可明显提高病变部位药物浓度及生物利用度，故能够发挥抗血小板凝集作用，保持血流通畅，减少血管阻塞引起的心血管事件。

相关研究也说明了GP IIb/IIIa 受体拮抗剂在行PCI治疗患者中的作用。国外研究证实替罗非班能够减少急性冠脉综合征患者冠脉内血栓负荷，改善TIMI血流及患者预后。与此同时，有动物实验证实替罗非班改善心肌梗死再灌注后冠脉血流，减少心肌梗死面积。同时，国外多中心随机对照试验On-TIME显示，在507例STEMI行PCI患者，早期（PCI前）冠脉应用替罗非班相对于晚期（PCI术中）使用替罗非班能够更加显著改善罪犯血管的再通及恢复心肌灌注情况[23]。而冠脉内给药最好的时机是在行直接PCI时，在球囊扩张后、支架置入前，冠脉内注入GP IIb/IIIa 受体拮抗剂往往有更好的效果，能够预防无复流的发生。

GP IIb/IIIa受体拮抗剂的主要不良反应是出血及血小板减少症，尤其是当与其他抗血小板或抗凝药物联合应用时，故应引起临床医师重视。本研究结果显示：使用GP IIb/IIIa受体拮抗剂并不提高STMEI患者出血事件不良反应，同时，两组血小板减少率也相似。而本研究中部分纳入研究报道，联用替罗非班的确有增加皮肤黏膜轻度出血的倾向，停药后即可消失。故对于急性心肌功能异常的患者，应衡量其心肌缺血收益与危险程度。如使用GP IIb/IIIa受体拮抗剂能使心肌缺血患者明显受益，虽轻度增加出血的趋势，但由于开通冠脉为主要矛盾，故应以开通冠脉，改善血流以维持患者生命为重点，同时密切观察出血情况以及时调整用药。而于阿司匹林、氯吡格雷基础上再选用GP IIb/IIIa受体拮抗剂则必须结合患者年龄、合并症情况考虑出血风险。

综上所述，先冠脉后静脉联合应用负荷剂量GP IIb/IIIa受体拮抗剂相对于单一静脉内用药更能有效增加STEMI患者PCI术后冠脉血流及心肌水平灌注，减少术后主要心脏不良事件、减少术后1个月患者死亡率及心绞痛发生，促进增高的心肌酶谱恢复正常和抬高的ST段回落，而并不提高术后出血、术后血小板减少的不良反应，故可作为一种有效安全的给药方式用于STEMI患者。考虑到本Meta分析和纳入研究的局限性，还需通过多中心、大样本及双盲的随机对照试验研究提供更高级别的证据。

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Safety and Efficacy Comparison of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Antagonist in Treating STEMI Patients by Intracoronary-intravenous Administration and Intravenous Administration: A Metaanalysis

PANG Jun, ZHANG Zheng, BAI Ming, PENG Yu, LI Qiang, ZHANG Jin, ZHANG Bo, ZHANG Jing.
The First Clinical College of Lanzhou University, Lanzhou (730000), Gansu, China

Zhang Zheng, Email: Zhangccu@163.com

Objective: To compare the safety and eff i cacy of platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist in treating STEMI patients by intracoronary-intravenous administration and intravenous administration.Methods: We searched PubMed, Embase, Cochrane library, CNKI, VIPH and Wanfang database, the retrieval stopped at 2014-03. According to 5.0.2 Cochrane handbook, 2 scientists collected 2494 STEMI patients treated by IIb/ IIIa antagonist from 20 references, and they were divided into 2 groups. Combination group, the patients received intracoronary, then intravenous administration, n=1258 and Intravenous group, the patients receive only intravenous administration, n=1236. RevMan 5.0 software was used for Meta-analysis.Results: At 1 month after PCI treatment, compared with Intravenous group, the Combination group had better conditions of TIMI 3, TMP 3, ST segment recovery, MACE occurrence and MI area changes, all P＜0.01; Combination group also showed better conditions of angina recurrence, death and post-operative target vessel revascularization, all P＜0.05. LVEF was similar between 2 groups at 1 week after PCI. MI recurrence, post-operative bleeding and thrombocytopenia were similar between 2 groups at 1 month after PCI, all P＞0.05.Conclusion: Intracoronary-intravenous administration of platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist had the better effect for treating STEMI patients without increasing the side effects of post-operative bleeding and thrombocytopenia.

Platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist; Acute ST segment elevation myocardial infarction; PCI; Meta-analysis

2014-04-01)

（编辑：漆利萍）

730000 甘肃省兰州市，兰州大学第一临床医学院（庞军） ；兰州大学第一医院 心内科（张钲、白明、彭瑜、李强、 张锦、张博、张静）

庞军 博士研究生 主要从事心内科临床及冠心病、动脉粥样硬化基础研究 Email：feixudiandian@163.com

张钲 Email: Zhangccu@163.com

R54

A

1000-3614（2014）09-0678-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.09.006

方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、CNKI、VIPH和万方数据库，检索时间截止2014-03。纳入有关GP IIb/IIIa受体拮抗剂先冠状动脉（冠脉）后静脉给药组（冠脉联合静脉给药组）与单一静脉GP IIb/IIIa受体拮抗剂给药组（单一静脉给药组）的随机对照试验，由2名研究者对纳入文献进行评价和资料提取，根据Cochrane Handbook 5.0.2 质量评价标准评价纳入研究质量。采用RevMan 5.0 软件对数据进行合并。

结果：最终纳入20个随机对照试验（共包括2 494例患者，包括冠脉联合静脉给药组1 258例，单一静脉给药组1 236例）。冠脉联合静脉给药组在经皮冠脉介入治疗（PCI）术后心肌梗死溶栓治疗临床试验3级血流、PCI术后心肌灌注分级3级、术后ST段完全回落、术后1个月主要心脏不良事件、梗死面积变化（P均＜0.01）、术后1个月心绞痛发生、PCI术后1个月患者死亡、术后再次靶血管重建（P均＜0.05）均优于单一静脉给药组，差异均有统计学意义。其中上述前5个指标有显著统计学差异（P＜0.01）；而两组在术后1周左心室射血分数、PCI术后1个月再次心肌梗死发生情况、术后出血、用药后血小板减少相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论：冠脉联合静脉应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂可提高在STEMI患者中的应用疗效，而并不提高术后出血、术后血小板减少的不良反应，故可作为一种有效安全的给药方式用于STEMI患者。