宋 崟，任 耘

(天津医科大学总医院，天津300052)

DPP－4抑制剂单药治疗2型糖尿病的临床疗效及安全性*

宋 崟，任 耘

(天津医科大学总医院，天津300052)

二肽基肽酶Ⅳ(DPP－4)抑制剂是近几年上市治疗2型糖尿病(2型DM)的新型药物，其具有增加GLP－1活性、改善糖脂代谢、减少β细胞凋亡和促进β细胞增殖作用。在2型糖尿病患者临床应用中，具有降低HbA1c水平、减少低血糖和副反应发生的作用。目前应用于临床的DPP－4抑制剂有5种，这些制剂在单药治疗中已显示出较强的降低糖化血红蛋白(HbA1c)水平的作用，且比安慰剂或对照组具有安全性高的特点。本文介绍了这5种制剂单药治疗2型DM的临床研究概况，并对其安全性进行总结。

DPP－4抑制剂，临床应用，安全性

人类二肽基肽酶4(dipeptidyl－peptidase 4，DPP－4)是766个氨基酸跨膜糖蛋白，包括胞质尾区(1～6位残基)、跨膜区域(7～28位残基)和胞外区域(29～766位残基)［1］。其在血浆和许多组织(血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞)广泛存在，可降解人体内多种活性物质，如降血糖素(incretin)、神经肽γ(neuropeptide γ)、胃泌素释放肽(GRP)、生长激素释放激素(GHRH)等。DPP－4抑制剂作为一类新型的糖尿病(DM)治疗药物，通过竞争性结合DPP－4活化部位形成DPP－4复合物，降低酶的催化活性，从而抑制内源性胰高血糖素样肽－1(glucagon－like peptide 1，GLP－1)和糖依赖性胰岛素释放肽(glucosedependent insulinotropic polypeptide，GIP)的降解速度，延长其半衰期，有效地降低空腹及餐后血糖。1966年首次对DPP－4进行描述，1986年发现在2型DM患者体内DPP－4下降，1995年发现了DPP－4具有降低血糖的作用，2006年第一个DPP－4抑制剂西格列汀应用于临床。从DPP－4发现到DPP－4抑制剂应用于临床历经40年［2］。自2006年西格列汀和维格列汀相继上市后，到2011年又有3个制剂上市，即目前应用于临床的DPP－4抑制剂有5个。本文就其单药治疗2型DM的临床应用疗效及其安全性进行综述。

1 临床应用

1.1 西格列汀2006年10月西格列汀获美国FDA批准上市，成为第一个上市的DPP－4抑制剂。Aschner等［3］进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，观察了西格列汀单药治疗2型DM的疗效，共入选741例患者，随机分为西格列汀100、200 mg/d及安慰剂组，共治疗24周。治疗后，西格列汀100、200 mg/d组糖化血红蛋白(HbA1c)与安慰剂组相比较分别低0.79%和0.94%，空腹血糖(FBG)分别低1.0和1.2 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)分别低2.6和3.0 mmol/L(P＜0.01)，但两个剂量组间比较无显著差异(P＞0.05)。另一项［4］为期18周的临床研究纳入521例通过饮食和锻炼血糖控制不佳的2型DM患者参与试验，平均HbA1c基数为81%，以1∶2∶2的比例随机分成3组，分别服用西格列汀100、200 mg/d及安慰剂，数据应用协方差分析。结果，与安慰剂组相比，西格列汀组的HbA1c显著降低，且基数高者降低更为显著，100 mg/d组降低1.20%，200 mg/d组降低1.04%，患者的功能β细胞数量增多，胰岛素分泌增加。

西格列汀对老年2型DM患者的空腹血糖、餐后2 h血糖及HbA1c亦有较好的控制作用。有文献报道［5］将门诊或住院的老年2型DM患者60例，随机分治疗组和对照组各30例，男性和女性每组各15例，在年龄和病程及治疗前血糖指标差异无统计学意义，均具可比性。两组均在饮食及运动治疗的基础上，治疗组给予磷酸西格列汀片100 mg/d，1次/d;对照组予阿卡波糖50 mg/次，3次/d，共治疗12周。结果患者的FBG、2 h PG、HbA1c均明显降低，其中2 h PG下降更明显，疗效和阿卡波糖片相当，且治疗组的体重指数(BMI)下降更明显，差异有统计学意义(P＜0.05)。

1.2 维格列汀维格列汀是第一个进入Ⅲ期临床研究的DPP－4抑制剂，于2008年2月在欧洲上市。Ristic等［6］将患者被随机分成5组，分别给予维格列汀25 mg，2次/d;25、50和100 mg，1次/d以及安慰剂。结果表明，与安慰剂组相比，各剂量组的HbA1c水平均有所降低，其中50 mg/d和100 mg/d组数据具有统计学意义，分别下降0.43%(95%CI，P=0.003)和0.40%(95%CI，P=0.004);各剂量组餐后血糖浓度均有所降低，其中50 mg/d剂量组最为明显(P= 0.012)。此外，100 mg/d组β细胞功能(细胞分泌功能指数，HOMA－B)显著提高，表明更高剂量的降血糖作用可能与β细胞功能的改善有关。一项［7］共纳入16个研究的Meta分析结果显示，在降低患者HbA1c水平方面，维格列汀不及二甲双胍和磺酰脲类(P＜0.000 1和P=0.001);与噻唑烷二酮类及α－糖苷酶抑制剂的疗效相似(P=0.39和P=0.13)。在降低体质量方面，维格列汀要优于磺酰脲类和噻唑烷二酮类，但不及二甲双胍和α－糖苷酶抑制剂。该系统评价结果显示，维格列汀治疗2DM患者疗效可靠且安全，可以用来治疗2DM，但远期结果有待进一步研究探讨。

1.3 沙格列汀2010年3月，美国FDA批准了沙格列汀片剂(saxagliptin/Onglyza)1次/d，口服，用于治疗成人2型DM患者的高血糖症［8］。一项24周的Ⅲ期研究中，未经治疗的患者接受沙格列汀单药2.5、5和10 mg治疗，治疗后各组的HbA1c较基线分别平均下降0.43%、0.46%和0.54%，安慰剂组HbA1c下降的均值为0.19%，与安慰剂组相比，沙格列汀各剂量组HbA1c水平均明显降低(P＜0.000 1);第24周沙格列汀各组患者的HbA1c达到低于7.0%的分别为35%、38%和41%，而安慰剂组为24%［9］。占美等［10］通过对7个沙格列汀治疗2型DM的随机对照实验(RCT)的Meta分析显示，在降低患者HbA1c水平方面，不同剂量沙格列汀组均优于安慰剂组，其差异有统计学意义［2.5 mg/d:MD=－0.65，95%CI(－0.81，－0.48)，P＜0.000 01;5 mg/d:MD=－0.74，95%CI(－0.88，－0.58)，P＜0.000 01;10 mg/d:MD=－0.66，95%CI (－0.82，－0.50)，P＜0.000 01］。沙格列汀对初诊的体重超重或肥胖的2型DM患者亦有较好的作用。李珊珊等［11］选取体重超重或肥胖的初诊2型DM患者108例，给予沙格列汀治疗12周，分析治疗前后患者体重、体重指数、血压、血糖、HbA1c、C肽水平及低密度脂蛋白胆固醇等生化指标的变化。结果治疗后，患者体重、体重指数、腹围、血压水平、空腹及餐后C肽水平、HbA1c及低密度脂蛋白胆固醇较前下降，但无统计学差异(P＞0.05);患者空腹血糖、早餐后2 h血糖水平较前下降，差异具有统计学意义(P＜0.05);治疗期间无明确低血糖事件发生，而且对血压、血脂等代谢指标也有改善作用。

1.4 阿格列汀阿格列汀于2010年首次在日本上市［12］，用于治疗2型DM。一项为期26周的Ⅲ期有329例患者参加临床研究表明［13］，与安慰剂组(n= 65)相比，阿格列汀12.5 mg(n=133)、25 mg(n=131)单药治疗血糖控制不佳的2型DM患者，能显著改善其血糖控制，26周时阿格列汀受试者两组的HbA1c分别下降0.56%和0.59%，安慰剂组为0.02%(P＜0.001)。阿格列汀两剂量组(12.5、25 mg)HbA1c达到≤7%的患者比例分别约为47.4%和44.3%，安慰剂组为23.4%，达到HbA1c≤6.5%的患者比例分别为17.3%和20.6%，安慰剂组为10.9%。另一项［14］为期26周的随机双盲试验，研究人群的平均年龄为57岁，平均病程8年，主要是白人(占71%)，各组平均基线HbA1c约为8.1%。26周后阿格列汀12.5和25 mg组HbA1c分别下降0.38%和0.52%，而安慰剂组增加0.01%(P＜0.001)，并且26周时25 mg组有34.8%的患者HbA1c水平≤7%，而安慰剂仅有18.2%达标(P=0.002)。

1.5 利拉列汀利拉列汀是目前最后一个上市的DPP－4抑制剂，多项临床研究表明［15，16］利拉列汀在降低2型DM患者HbA1c水平及空腹血糖方面的疗效明显优于安慰剂组，且有统计学意义。占美等［17］对利拉列汀治疗2型DM疗效及安全性进行了系统评价，其共纳入了3个研究，Meta分析结果显示，在降低患者HbA1c水平方面，利拉列汀的疗效明显优于安慰剂组，且差异具有统计学意义［MD=－0.67，95%CI (－0.77，－0.57)P＜0.01］;利拉列汀在降低2型DM患者空腹血糖方面的疗效明显优于安慰剂组，且差异具有统计学意义［MD=－1.25，95%CI(－1.56，－0.94)，P＜0.01］。

2 安全性

几乎每个临床研究在观察临床疗效的同时都对其安全性进行了观察，主要以观察有无低血糖事件、胃肠道反应及体重的变化。DPP－4抑制剂单药治疗2型DM很少出现低血糖事件，其发生率与安慰剂组相比多无显著差异，胃肠道反应发生率与安慰剂组相当。杨西岭［18］在对西格列汀治疗2型DM的过程中未发现不良反应，患者耐受性良好。但国外有应用西格列汀后引起胰腺炎的报道，因此美国FDA已忠告医师及广大患者。关于修订西格列汀及其复方制剂用药后发生胰腺炎的报告信息，FDA称该药上市后于2006年10月—2009年2月已收到88例急性胰腺炎的报告，包括2例出血性或坏死性胰腺炎，建议使用该药过程中应严密监测，一旦怀疑发生胰腺炎应立即停药。一项［7］共纳入16个研究的Meta分析结果显示，维格列汀的不良反应率与噻唑烷二酮相似［OR=1.09，95% CI(0.95，1.25)，P=0.23］，低于二甲双胍、磺酰脲类和α－糖苷酶抑制剂组［OR=0.71，95%CI(0.56，0.90)，P=0.005;OR=0.81，95%CI(0.67，0.98)，P= 0.03;OR=0.55，95%CI(0.43，0.72)，P＜0.000 01］。维格列汀的低血糖率与二甲双胍、噻唑烷二酮和伏格列波糖相似［OR=0.66，95%CI(0.39，1、10)，P= 0.11;OR=2.15，95%CI(0.82，5.64)，P=0.12;OR= 0.34，95%CI(0.01，8.37)，P=0.51］;低于磺酰脲类［OR=0.16，95%CI(0.08，0.30)，P＜0.000 01］。占美等［10］通过对7个沙格列汀治疗2型DM的RCT的Meta分析显示，不同剂量沙格列汀组与安慰剂组的不良反应发生率相似，其差异均无统计学意义［2.5 mg/d:RR=1.03，95%CI(0.93，1.14)，P=0.52;5 mg/d:RR=1.01，95%CI(0.95，1.07)，P=0.781 0 mg/d:RR=1.04，95%CI(0.96，1.12)，P=0.33］。另一项对沙格列汀的系统分析［19］共纳入6个RCT的分析结果表明，治疗过程中，实验组和对照组严重不良反应及低血糖的发生率均较低，且组间差异无显著性。常见不良反应包括鼻咽炎、头疼、低血糖、腹泻、上呼吸道感染、尿路感染、关节痛、高血压、背疼、咳嗽和下肢疼痛等。除头疼、关节痛和高血压的发生率实验组高于安慰剂组外，其他不良反应的发生率，实验组与安慰剂组相似或低于安慰剂组。阿格列汀引起低血糖的风险较低，阿格列汀治疗组和安慰剂组分别为≤8.3%和≤10.5%，且年轻和老年患者间无明显差异［20］。占美等［17］还对利拉列汀治疗2DM的安全性进行了系统评价，其共纳入了3个研究，Meta分析结果显示，利拉列汀的不良反应发生率与安慰剂组相似，两组差异无统计学意义［OR=0.87，95%CI(0.69，1.10，P=0.24)］。

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