循证药学原理在临床药学工作中的应用*

2014-02-11刘美欣

天津药学 2014年1期

关键词：药师循证药学

刘美欣，陈曦

(天津市眼科医院，天津300020)

循证药学原理在临床药学工作中的应用*

刘美欣，陈曦

(天津市眼科医院，天津300020)

循证药学(EBP)是循证医学(EBM)的一个分支学科，是贯穿药学研究和实践的重要决策方法。临床药学是医院药学的重要组成部分，身为药师或临床药师，应按照循证医学的原理，系统性地收集文献，评估价药物研究的证据，来获知药物的疗效、安全性以及经济性等资料，评价药物在合理用药方案中的作用，以此作为临床药物治疗应用的决策依据。现就循证医学、循证药学的起源、原理、实施流程、证据的等级，以及在药学和临床药学的实践工作(包含用药咨询、合理用药方案制定、个体化给药、药物经济学评价及不良反应评价等)中的应用加以综述。

循证药学，循证医学，临床药学

循证药学(evidence－based pharmacy，EBP)是循证医学(evidence－based medicine，EBM)的一个分支学科，是贯穿药学研究和实践的重要决策方法。临床药学是医院药学的重要组成部分，身为药师或临床药师，应按照循证医学的原理，系统性地收集文献，评估价药物研究的证据，来获知药物的疗效、安全性以及经济性等资料，评价药物在合理用药方案中的作用，以此作为临床药物治疗应用的决策依据。现就循证医学、循证药学的起源、原理，在临床药学工作中的实践应用加以综述。

1 循证医学的发源

自古以来，遵循证据的思想理念一直存在，但是“循证医学”一词直到20世纪初年才被正式提出［1］。以McMaster大学Gordon Guyatt教授为首成立的循证医学工作组，于1992年在JAMA杂志上发表了题为《循证医学:医学实践教学模式》的论文，开创性地标志了循证医学的产生。1996年，著名的流行病学家Sackett对循证医学的定义是:有明确地、意识地、审慎地利用现有的最好的证据，制定对于个体病人的诊治方案。Sackett于2000年在其主编的《循证医学实践和教学》(第2版)一书中进一步指出，EBM是临床经验、最佳的证据和病人价值的有机结合。循证医学以证据为轴心，形成一个行动网络，其中各种证据来源、对证据的评价及证据的使用涉及多个物质与非物质的力量。如在使用以群体为基础研究的证据用于个别病人时，除了证据本身，还有病人的意愿与行动以及医生的经验，还要纳入当时当地的法律、伦理与经济等多个因素［2，3］。循证医学学说表明，任何临床医疗决策的制定，不能仅依靠临床经验，而是基于当前最佳的科学研究成果，加之对病人治疗的选择、关注和期望进行充分考虑。该学说将临床医师专业技能、病人期望、价值观三者完美地结合起来，成为最广为接受的定义。

2 循证药学的产生

循证医学概念提出后不久，人们很快地就意识到该思想能应用到临床的各个环节和领域，药物的治疗应用是临床医学中最重要的干预手段，尤其需要循证。Etmisnan M等学者于1998年提出了“循证药学”或称为循证药物治疗学(evidence－based pharma－cotherapy)的概念，即以临床证据为基础的临床药物治疗学，其核心内容与基本精神为通过寻找证据、分析证据以及运用证据，作出科学、合理的用药决策［4］。基于循证医学的经典定义，Phil Wifen教授于2001年在《循证药学》书中将“循证临床药学”定义为“慎重、准确、明智地将目前所得的最佳证据应用于病人治疗的决策”。其中，“明智”是指:药师、临床药师必须以病人的自身情况、价值观及所处环境充分地进行考虑［5］。由此可见，循证药学是贯穿药学临床研究和实践的重要决策方法，是循证医学在药学领域的延伸。总之，循证药学同样强调对患者的任何决策都需要将当前最佳证据、药师的专业技能和经验、病人的意愿三者结合。

3 循证药学的概念和实施流程

3.1 循证药学的概念EBP主要涉及以下两个方面:①药师或临床药师评估药物在合理用药方案中的作用，作为临床药物治疗决策的依据;②新药研发的研究人员及机构为临床药师或研发人员如何正确地寻找证据、分析证据、运用证据［6］。

3.2 循证药学的步骤流程实施循证药学主要包括5个步骤:①问题的提出;②问题的证据;③证据的评价;④实际的结合题;⑤自我评估［7］。

3.3 证据的等级EBM中的证据按质量及可靠程度共可分为5级［8］，其可靠性依次降低。1级:随机对照试验(RCT)的Meta分析/系统评价(SR);2级:样本量足够的单个样品的RCT结果;3级:设有对照组，但未用随机方法分组的试验;4级:无对照组的病例观察;5级:专家委员会报告的意见或权威专家的基于临床经验的描述性研究。

在评定证据等级时应考虑以下因素:①以往的医学实践同样是基于证据的，但以往的证据并非EBM所特指的“现今最好的证据”;②经验同样是证据，但只是低质量的、不可靠的证据;③证据在应用时，应考虑到病人的特殊性，且要根据自己的临床经验，对各种因素进行综合考虑，以做出最合适的选择;④如果高质量的研究证据不存在时，个人的实践或前人的经验是最好的证据。

4 EBP在临床中的应用

EBP当前已经成为开展临床用药常用工具，在药学临床服务中，应及时掌握循证的思想和方法，并正确地应用到临床服务中，解决用药咨询、合理用药方案制定、个体化给药、药物经济学评价及不良反应评价方面等迫切的问题。在“以病人为中心”的现代医疗模式中，与医生一起为患者的治疗提供基于证据、及时且避免偏倚的药物信息，提高临床药学服务质量。

4.1 EBP在药学信息咨询方面的应用以案例1［9］为例说明:①问题提出:一例高血压Ⅱ级的患者，诊断为脑出血后遗症期、并发卒中后抑郁，心内科开具硝苯地平缓释片联合可乐定降压，血压尚可控制。但可乐定是否影响患者抑郁症的治疗。②检索文献，寻找最佳证据:临床药师通过查阅参考书及相关指南，变换检索相数据库MeSH主题词，经初步查阅，筛选出约30篇文献，其中，能纳入的8篇相关文献分别为“可乐定药效学、药动学、不良反应资料(镇静、昏睡、便秘等)、高血压病诊疗指南、治疗神经性疼痛临床研究资料”等。③评价证据:中枢性降压药直接作用于咪唑啉受体，能够对患者卒中后神经性疼痛有止痛作用，但是有可能加重患者的抑郁症状，并同时可有口干、昏睡、便秘等不良反应。④应用证据:将收集到的证据反馈给医生，临床医师权衡后决定继续使用可乐定，同时采用HAMD抑郁量表及Hamilton焦虑量表监测患者抑郁评分。

4.2 EBP在药物不良反应评价方面的应用

4.2.1 案例2［10］酮康唑口服制剂商品名为“里素劳”，比利时药理学家于1978年研究开发成功，然后在全球范围内广泛应用，于上世纪80年代中期作为灰黄霉素的升级换代品以进入中国市场。直至近年来，酮康唑口服制剂的肝毒性问题表现突出，尤其以严重病例报告中相关肝毒性的病例报告较多，英、法等国家已经对其采取了严格的管理措施以控制风险。①问题提出:酮康唑口服制剂所致肝损害发生风险因素。②检索文献，寻找最佳证据:系统性地检索国内外发表相关文献资料，各个数据库检索时间范围均从开始检索时间追溯到最早收录时间。利用酮康唑口服制剂有关药品名称等作检索词检索Pub Med MEDLINE、中国期刊全文专题数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国科技期刊数据库(VIP)及万方数据库等多个数据库。对于符合纳入标准的文献，提取基本信息、方法学特征、干预措施和不良反应发生情况等信息，用固定效应模型对各个研究的结果进行Meta分析。③评价证据:纳入分析的文献共195篇，按照剂量和疗程分组分析，尚不能认为肝损害的发生率与用药剂量和服药时间有明显的关系:使用酮康唑口服制剂治疗超出其规定说明书适应证用药时，肝损害的发生率较高，为5.5%(95%CI:4.3%～7.0%)，其中，儿童肝损伤发生率为2.2%(95%CI:0.7%～6.6%)，60岁以上老年人肝损伤发生率为14.0%(95%CI: 4.9%～34.3%)。④应用证据:酮康唑口服制剂所致肝损害发生的可能风险因素是老年超说明书适应证使用，未能明确其与剂量和服药时间的关系。

4.2.2 案例3［11］①问题提出:对人类细胞抗原(human leukocyte antigen system，HLA)基因多态性和药物性肝损害的关联性进行分析。②检索文献，寻找最佳证据:用Meta分析的方法总结可能的诱发药物性肝损害的HLA基因多态性位点。题词检索PubMed和EmBase电子数据库，根据预先设定的纳入排除标准对文献进行评价，对符合纳入标准的文献进行信息提取。③评价证据:纳入11篇文献共14个研究报道HLA基因多态性与药物性肝损害的关联。根据Meta分析结果，药物性肝损害病例组与对照组相比，具有更高的HLA－DRB1×15 DQB1×06基因型比例(OR=2.82，95%CI:1.31～6.07，P＜0.001;OR=3.47，95%CI: 1.77～6.81，P＜0.001)。④应用证据:HLA－DRB1× 15和HLA－DQB1×06基因型可能是药物性肝损害发生中的危险因素。

4.3 EBP在药物经济学评价方面的应用

4.3.1 对上市后中成药的再评价［12］祖国名优中药在上市后二次开发过程中普遍存在临床定位不清的弊端，而名贵优秀中成药的二次开发已经成为当前开展重大新药创制的主要途径之一。通过运用EBP原理，对已经上市的中成药进行再研究，提升其科技含量，并通过临床实践来消除及改善患者的病症，最终提高患者的生存质量。

例如，一种具有益气养阴作用的中药注射剂，在临床上多用于治疗心力衰竭。通过根据EBP的步骤分析法进行仔细分析，而文献评价的结果表明:该品种的主要适应证是心功能的改善，而组成药物更多的则是针对心肌受损的临床状态，且具有心肌保护作用。因此，临床提示该药常用于肿瘤放、化疗后的心肌损伤。因此，若将其定位放、化疗后的心肌损伤，然后重新设计、评价与研究，有助于临床疗效的发挥，可使其拥有极好的国际化前景。

4.3.2 对同一种国产药和进口药进行经济学评价［13］国产与进口硝苯地平缓释片治疗高血压病哪个生物利用度好，哪个更经济，研究者用Meta分析法对国产与进口硝苯地平控释片治疗高血压病的随机对照试验(randomized controlled trails，RCTs)进行分析，并进行药物经济学评价。

检索中国期刊全文数据库、万方医学数据库及中文科技期刊全文数据库，纳入国产与进口硝苯地平控释片对高血压病进行治疗的随机对照试验(RCT)文献，手工检索其他相关文献，并对纳入的研究进行质量评价，采用RevMan 5.1软件进行Meta分析，最小成本分析法进行经济学评价。共有7篇随机对照试验文献的研究符合纳入标准Meta分析，结果显示:国产和进口硝苯地平控释片在总有效率、收缩压和舒张压下降幅度及不良反应发生率方面差异均无统计学意义(P＞0.05)(RR=0.979 5%CI为0.92～1.02;MD=－1.63、95%CI为－6.49～3.24;MD=－0.59、95% CI为－2.97～1.79;RR=1.31、95%CI为0.88～1.95)，两组成本比较有统计学意义(P＜0.05)。结论表明国产和进口硝苯地平控释片治疗高血压病的疗效相近，国产硝苯地平控释片具有经济学优势，但二者平稳降压作用尚需进一步研究。

4.4 EBP在临床合理用药及个体化给药方案的应用

4.4.1 案例4［14］研究者将入院因胆囊结石腹腔镜手术就诊的32例患者为研究对象，分为研究组16例运用循证药学模式按要求制定用药方案，对照组16例按照普外科常规用药模式进行术后治疗，进行1周的观察分析，比较两组手术愈合情况及疼痛程度和持续时间。结果两组的疼痛原因不存在统计学差异(P＞0.05);研究组疼痛延时及愈合时间均明显优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。表明在临床上应用循证药学可有效的降低腹腔镜手术后的愈合时间，以及明显地缩短疼痛延时，对提高治疗效果以及治愈率有很大的意义。

最佳证据能否用于对个体患者的医疗决策，首先自然应考虑其拟采用的诊治措施，以及给患者带来的利益，于此同时，还应对药物能产生哪些不良反应及其对患者可能造成的危害及其程度予以考虑。所以，在治疗药物的监测中，须对给药方案进行个性化设计。

4.4.2 案例5［15］女，77岁，因轻度左心心力衰竭、非风湿性房颤就诊，超声心动图示左心室中度功能障碍，既往有高血压史，但血压控制良好。患者希望以后能做到生活自理。查房时，医生向其谈及华法林钠长期抗凝治疗的好处及风险。

①问题提出:77岁老年女性，患非风湿性房颤并左心室中度肥大，如不进行抗凝治疗，发生脑梗死的危险性(年发生率)有多大，此类病例经华法林钠治疗的风险有多大，治疗后卒中危险性能下降多少。②检索文献，寻找最佳证据:分别检索有关预后和治疗的文献，检出有关预后文献2篇、治疗文献8篇、随机对照试验6篇，并以“review”为关键词再检索文献，得到相关系统性综述1篇。③评价证据:经评价，2篇预后文献符合真实、实用的要求。由此可知，该类病例若不进行抗凝治疗，年卒中率为18%;如应用华法林钠治疗，其年卒中几率可降至5%。其中，脑出血的风险为1%，效益风险比为13∶1。④应用证据:查房后与患者讨论，患者决定采取华法林钠的治疗。

5 小结

在临床中，实施药学服务的目的在于患者正确使用药物后，获得最佳的治疗效果。在工作中，临床药师应当和临床医师一样，把工作的重心建立在现今所能获得的、最佳的药物治疗证据的基础上。综上所述，EBP是21世纪临床医学的新模式，已成为药物治疗史上的一个里程碑。而在临床药学的服务中，EBP为EBM提供了最佳的思想及最佳的决策。在对临床药学的健全与完善方面，起着不可替代的作用，具有十分重要的意义。

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