龚 毅，鲁卓林

(天津市儿童医院，天津300074)

治疗风湿免疫性疾病的新药研究进展*

龚 毅，鲁卓林

(天津市儿童医院，天津300074)

风湿免疫性疾病是一类慢性进行性疾病，病程迁延。药物治疗是风湿免疫性疾病治疗的最基本、最主要手段。常用的非甾体抗炎药、改善病情的抗风湿药、糖皮质激素已不能满足治疗要求，以生物制剂为代表的新药正走向历史舞台。

风湿免疫，生物制剂，新药

风湿免疫性疾病是一大类疾病，临床发病率高，可累及各个器官系统，发病机制、临床表现及实验室检查结果错综复杂。其中很多疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等如不能得到及时正确的诊治，致残率，甚至致死率均较高。近年来生物治疗飞速发展，生物制剂已成为风湿病治疗的新一代药物。肿瘤坏死因子α (TNF－α)拮抗剂能减轻关节腔的炎症，比如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗等，但这些药物并不是对所有风湿免疫疾病有效，且有一定毒副作用，于是人们把白细胞介素受体拮抗剂作为新的研发目标。

1 利纳西普治疗全身型JIA［1］

幼年特发性关节炎(JIA)是一类发病于16周岁以前的关节炎性疾病。全身型JIA常伴有特征性的皮疹和每日发热，且上述症状比关节炎出现要早。尽管全身型JIA仅占所有JIA病例中的5%～15%［2］，但其诱发严重并发症并致残的几率却很高，JIA患儿中三分之二的死亡病例与此型有关［3］。全身型JIA患者发生巨噬细胞活化综合征的风险增高，与JIA相关死亡之间存在明确的相关性［4］。

目前对全身型JIA的传统治疗策略包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、缓解病情的抗风湿药(如甲氨蝶呤)以及糖皮质激素。这些药物的疗效有限，且有明显的毒副作用(如骨骼发育不良等)［5］。抗肿瘤坏死因子类生物制剂对全身型JIA的治疗效果不佳［6，7］。已有报道证实抗白介素－1(抗IL－1)及抗IL－6受体(托珠单抗)的治疗方法有效［8］。ACR2011(美国风湿病学会)对JIA的治疗推荐中已加入了IL－1阻滞剂治疗全身型JIA的内容。

IL－1在全身型JIA的发病机制中产生了关键作用，其参与了诱导发热、刺激内皮细胞受体的病理过程，从而引起皮疹，并增加了循环血IL－6水平［9，10］。IL－1及其增加IL－6水平［11，12］的直接作用表现在增加了急性时相反应物的浓度(比如血小板和白细胞的增加)［13］;还可促进软骨细胞重吸收，刺激滑膜细胞产生PGE2和胶原酶，导致关节炎症损害;促进Th增值，促进B细胞分化，诱导IL－2受体的表达和IL－2的产生，促进单核－巨噬细胞产生PGE2、IL－1、IL－8，活化下丘脑－垂体－肾上腺轴活性。

利纳西普是一种抗白介素1融合蛋白，可结合IL－1α与IL－1β，防止其对细胞表面受体的活化作用［14］。美国俄亥俄州辛辛那提儿童医院医学中心的Daniel J Lovell博士等进行了一项临床研究，证明利纳西普对活动性全身型幼儿特发性关节患者长期治疗的安全性及有效性。该研究纳入的全身型JIA患儿的年龄为4～20岁，根据美国风湿病学会(ACR)儿科30、50、70应答标准，依据治疗后病情改善30%、50%、70%的程度，由此评估利纳西普的有效性。受试者先经过4周的双盲安慰剂对照研究，然后被纳入一项为期23个月的公开试验性研究。在前期的双盲研究中，受试者分别接受2.2 mg/kg或4.4 mg/kg利纳西普治疗，而后进入公开实验研究中剂量可调整。同时考查每日口服泼尼松的减少量以及病情活动性实验室参数的改善情况(如D二聚体和骨髓相关蛋白MRPs的下降水平)。共有24例患者进入前期双盲研究，其中23例进入了后期开放试验研究。患者以白人女性为主，基线中位数年龄为14岁。在前期双盲研究中，利纳西普治疗组与安慰剂治疗组相比，治疗效果无明显差别。在后期公开试验研究中第3个月出现发热及皮疹的患者，症状缓解后均无复发。采用ACR儿科30、50、70应答标准的患者在第3个月时，缓解率分别达78.3%、60.9%和34.8%，直到研究结束症状一直在缓解。患者的D二聚体与MRP－8/MRP－14水平明显改善，23例入选患者中有22例减少泼尼松使用量或停用。研究中未发现明显的与治疗相关的严重不良事件。研究发现，全身型JIA的患者使用利纳西普治疗超过2年，超过50%的病人可保持关节及全身临床症状的持续改进，实验室检测指标也趋于好转。同时利纳西普治疗可达到激素减量的效果，呈现出较好的耐受性。

2 依帕珠单抗治疗中重度SLE安全有效

依帕珠单抗(epratuzumab)为人源化抗人CD 22 IgGl单克隆抗体［15］。其与CD 22的第3胞质Ig结构域结合，使CD 22迅速磷酸化，募集相应下游蛋白，同CD 22形成四聚体复合物，通过以下途径抑制B细胞功能［16，17］:①诱导细胞凋亡，减少外周血B细胞数量;②诱导靶细胞产生ADCC;③下调B细胞抗原受体，产生抑制信号，抑制细胞增殖。

依帕珠单抗是首个靶向CD 22的系统性红斑狼疮(SLE)治疗用药。Daniel J.等［18］通过两项国际多中心随机对照研究(ALLEVIATE－1及－2)和开放性拓展研究(SL 0006)对其在SLE治疗中的疗效及安全性进行了评价。

ALLEVIATE研究中的90例SLE患者中，37位患者接受标准治疗加安慰剂治疗，42位患者接受360 mg/m2依帕珠单抗治疗，11位患者接受720 mg/m2依帕珠单抗治疗。从治疗的第12周到48周，每4周进行一次BILAG(英国狼疮评估小组)评分，随访时间超过6个月。ALLEVIATE－1组为患者除肾脏或中枢神经系统外，至少1个器官或系统的BILAG评分为A类的患者;ALLEVIATE－2组为至少2个器官或系统BILAG评分为B类的患者，且在入组前每日口服强的松5～20 mg或其他等效激素持续4周以上。

第一个研究终点是12周时的BILAG评分;此时所有的BILAG评分A类患者均降为B/C/D类，评分B类患者降为C/D类。ALLEVIATE－2组中29位患者参加了后续的开放性拓展研究SL0006研究，接受了12周的依帕珠单抗360 mg/m2治疗［19］。

两项ALLEVIATE实验均因供药问题而过早结束。结果显示，治疗第12周时依帕珠单抗360 mg/m2组的有效率是44.1%(15/34)，依帕珠单抗720 mg/m2组为20.0%(2/10)，安慰剂组为30.0%(9/30)。在第24周，依帕珠单抗360 mg/m2组有效率仍高于依帕珠单抗720 mg/m2组及安慰剂组，但在第36周时则未见优势。第48周时，依帕珠单抗组与安慰剂组BILAG评分均下降［20］。

两组的不良反应发生率相当，主要有鼻咽炎、鼻窦炎、上呼吸道感染以及尿路感染。严重不良反应发生率为10%，包括肺炎、肾盂肾炎及尿路感染。SL0006研究显示，大部分首次BILAG评分为A或B类的患者后来都降低为C或D类，期间没有出现新的不良反应。该研究提示依帕珠单抗治疗SLE是安全有效的，但还需更多的研究以进一步证实［21］。

3 Ustekinumab治疗银屑病性关节炎有效

银屑病是一种免疫介导的炎性疾病，约有20%的银屑病患者存在血清阴性的关节炎，即银屑病性关节炎，影响到周围关节滑膜、中轴关节和肌腱端。环境因素和个体的遗传易感性的共同作用是银屑病性关节炎的发病基础。由于目前的研究几乎不会关注皮肤和关节病变的具体表型，所以很难去探究白介素12和白介素23所包含的单核苷酸多态性在银屑病性关节炎进展中所起的作用。

Ustekinumab是一种人类单克隆抗体，可以抑制白介素12和白介素23中的p40亚基，因此可有效治疗中度至重度的银屑病性关节炎［22，23］。

McInnes［24］和同事设计了一个随机双盲安慰剂对照的3期临床研究，通过52周的观察，对处于活动期的银屑病关节炎患者应用Ustekinumab的疗效(PSUMMIT研究)进行分析。

在PSUMMIT研究中，共纳入了615名处于银屑病性关节炎活动期的患者(C反应蛋白≥3.0 mg/L、疼痛关节数≥5、肿胀关节数≥5)。这些患者以前接受过3个月以上的抗风湿缓解治疗，或使用非甾体抗炎药治疗4周以上。符合上述入组标准的患者被随机分为3组，分别为45 mg Ustekinumab组、90 mg Ustekinumab组和安慰剂对照组。在入组时、治疗4周后和接下来的每12周对上述指标进行评估。在第16周时，如果患者的肿胀和疼痛关节计数的改善情况与基线相比小于5%，则这些患者进入早期揭盲程序，即安慰剂组患者转为45 mg Ustekinumab组，45 mg Ustekinumab组患者转为90 mg Ustekinumab组，而原先处于90 mg Ustekinumab组的患者则继续接受原方案治疗。在第24周时依据美国风湿病学会(ACR)的治疗反应标准分级评价［25］。与安慰剂组的患者相比，Ustekinumab治疗组的患者在第24周时达到ACR 20的患者所占的比例更多，在安慰剂对照组的206名受试者中有47人(49.5%)，45 mg Ustekinumab组中的205名受试者中有87人(42.4%)，而在90 mg Ustekinumab组中的204名受试者中有101人(42.4%)，组间比较差异具有显著统计学意义。在第24周之后，患者对治疗的反应率改善的更明显。研究者同样注意到在ACR治疗反应评价标准中的生活质量指数和皮肤病变指数等的改善分别达到50%和70%的患者在Ustekinumab组中也显著增多。

研究者注意到，在Ustekinumab治疗后会出现心血管不良反应，尤其是在第8周和第22周所观察到的心梗、在第29周所观察到的脑卒中，这可能和白介素12和白介素23的阻滞有一定关系。患者一般能很好耐受Ustekinumab的治疗。

Ustekinumab对银屑病性关节炎患者的指(趾)炎和附着点处的炎症有独一无二的治疗作用;同时对伴有脊柱关节炎的患者中也有一定效果，这为同时具有外周关节炎和脊柱关节炎的患者打开了一扇新的治疗选择的大门。

4 俾哥的斯治疗难治性痛风性关节炎的长期安全性评估

降尿酸治疗是慢性痛风性关节炎综合治疗的重要组成部分，其目标是维持血清尿酸(SUA)的浓度≤0.36 mol/L(≤6 mg/dl)［26，27］。长期维持稳定的尿酸目标值有利于缩小痛风石的体积、排空关节滑液中的尿酸盐结晶［28］、减少痛风复发的频率［29，30］。对于重度的慢性痛风性关节炎患者应控制尿酸浓度＜5 mg/dl［31］。

在美国800万痛风患者中［32］，约有近3%的患者经常规降尿酸治疗(口服黄嘌呤氧化酶抑制剂)效果不佳，其主要原因是出现副作用、药物不耐受，或有禁忌证［33，34］。这些患者出现痛风石、痛风性关节病变、炎症反复发作、慢性疼痛的风险较高，从而形成躯体功能障碍，导致生活质量下降。至今为止，仍无更有效的降尿酸治疗方案。俾哥的斯(pegloticase)——一种哺乳动物重组尿酸酶，用于对口服药物常规治疗无效的慢性痛风性关节炎的治疗［35，36］。

俾哥的斯治疗难治性慢性痛风性关节炎的耐受性和安全性已经由前期6个月的双盲安慰剂对照研究(RCT)所评估。俾哥的斯每2周或每4周一次注射治疗后，分别有42%和35%患者达到了血浆尿酸(PUA)＜6 mg/dl的目标，而安慰剂组患者的达标率为0。所有初次注射俾哥的斯的患者，在用药24 h内均出现PUA水平降至正常。治疗无反应者的尿酸降低疗效随时间而逐渐消失。在RCT研究中，过敏反应(IRs)是中断治疗的最常见的原因。

Michael A Becker［37］进行了一次开放实验延伸性研究，共有149例患者，每例患者平均接受了(28±18)次的俾哥的斯注射治疗，随访时间为(25±11)个月。痛风的复发及IRs是主要的不良事件。而在经治疗尿酸持续下降及接受每2周一次治疗的患者组中，上述不良事件的发生率较低。在11例发生严重IRs的患者中，有10例患者的IRs发生在尿酸超过6 mg/dl时。大部分在前期随机对照研究中使用俾哥的斯的患者，在本研究中可表现出血浆血清尿酸持续＜6 mg/dl，同时，其痛风石的溶解及痛风症状的复发也得到了持续的改善。

俾哥的斯的长期安全性评估结果与前期6个月的RCT研究结果一致，未发现新的安全性问题。在临床症状的改善方面，前期RCT研究中经俾哥的斯治疗降尿酸达标的患者，其痛风石溶解和痛风复发减少的疗效可通过继续治疗而至少延长2.5年。

1Daniel J，Edward H，Andreas O，et al.Long－Term Safety and Efficacy of Rilonacept in Patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis［J］.ARTHRITIS＆RHEUMATISM，2013，65:2486

2Buckland J.Paediatric rheumatology:Biologic therapy for systemic juvenile idiopathic arthritis－times they are a＇changing［J］.Rheumatology，2013，9:1759

3Woo P.Systemic juvenile idiopathic arthritis:diagnosis，management，and outcome［J］.Nat Clin Pract Rheumatol，2006，2:28

4Mellins E D，Macaubas C，Grom A A.Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis:some answers，more questions［J］.Nat Rev Rheumatol，2011，7:416

5Hashkes P J，Laxer R M.Medical treatment of juvenile idiopathic arthritis［J］.JAMA，2005，294:1671

6Giannini E H，Ruperto N，Ravelli A，et al.Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis［J］.Arthritis Rheum，1997，40:1202

7Hashkes P J，Laxer R M.Medical treatment of juvenile idiopathic arthritis［J］.JAMA，2005，294:1671

8De Benedetti F，Brunner H，Allen R，et al.Tocilizumab is efficacious in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis across baseline demographic and disease characteristics and prior/baseline treatments［J］.Arthritis Rheum，2011，63(s):1029

9Dinarello C A.Blocking IL－1 in systemic inflammation［J］.Exp Med，2005，201:1355

10Pascual V，Allantaz F，Arce E，et al.Role of interleukin－1(IL－1)in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL－1 blockade［J］.Exp Med，2005，201:1479

11Verbsky J W，White A J.Effective use of the recombinant interleukin 1 receptor antagonist anakinra in therapy resistant systemic onset juvenile rheumatoid arthritis［J］.Rheumatol，2004，31:2071

12Lachmann H J，Lowe P，Felix S D，et al.In vivo regulation of interleukin 1in patients with cryopyrin－associated periodic syndromes［J］.Exp Med，2009，206:1029

13Dinarello C A.Biologic basis for interleukin－1 in disease［J］.Blood，1996，87:2095

14Economides A N，Carpenter L R，Rudge J S，et al.Cytokine traps: multi－component，highaffinity blockers of cytokine action［J］.Nat Med，2003，9:47

15Carnahan J，Wang P，Kendall R，et al.Epratuzumab:a humanized monoclonal antibody targeting CD 22:characterization of in vitro properties［J］.Clin Cancer Res，2003，9:3982

16Gerlach J，Ghosh S，Jumaa H，et al.B cell defects in SLP65/BLNK－deficient mice can be partially corrected by the absence of CD 22，an inhibitory coreceptor for BCR signaling［J］.Eur J Immunol，2003，33 (12):3418

17Mellins E D，Macaubas C，Grom A A.Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis:some answers，more questions［J］.Nat Rev Rheumatol，2011，7:416

18Daniel J，Caroline G，Vibeke S，et al.Efficacy and safety of epratuzumab in patients with moderate/severe flaring systemic lupus erythematosus［J］.Rheumatology，2013，52:1313

19Dorner T，Kaufmann J，Wegener W A，et al.Initial clinical trial of epratuzumab(humanized anti－CD 22 antibody)for immunotherapy of systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Res Ther，2006，8:R74

20Isenberg D A，Gordon C.From BILAG to BLIPS—disease activity assessment in lupus past，present and future［J］.Lupus，2000，9:65

21Wallace D J，Kalunian K，Petri M，et al.Epratuzumab demonstrates clinically meaningful improvements in patients with moderate to severe systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheum，2010，62:s605

22Wallis D E，Waldron N M，Korendowych E，et al.Ustekinumab for resistant psoriatic arthritis［J］.The Journal of rheumatology，2013，40:2

23Papp K A，Griffiths C E，Gordon K，et al.Long－term safety of ustekinumab in patients with moderate－to－severe psoriasis:final results from 5 years of follow－up［J］.The British journal of dermatology，2013，168:4

24Iain B McInnes，Arthur Kavanaugh，Alice B Gottlieb，et al.Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis:1 year results of the phase 3，multicentre，double－blind，placebo－controlled PSUMMIT 1 trial［J］.The Lancet，2013，382:780

25Yeilding N，Szapary P，Brodmerkel C，et al.Development of the IL－12/ 23 antagonist ustekinumab in psoriasis:past，present，and future perspectives－an update［J］.Annals of the New York Academy of Sciences，2012，1263:1

26Zhang W，Doherty M，Bardin T，et al.EULAR evidence based recommendations for gout.Part II:management.Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics(ESCISIT)［J］.Ann Rheum Dis，2006，65:1312

27Hamburger M，Baraf H S，Adamson T C，et al.Recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia［J］.Postgrad Med，2011，123(6s):3–36

28Pascual E，Sivera F.Time required for disappearance of urate crystals from synovial fluid after successful hypouricaemic treatment relates to the duration of gout［J］.Ann Rheum Dis，2007，66:1056

29Perez－Ruiz F，Lioté F.Lowering serum uric acid levels:what is the optimal target for improving clinical outcomes in gout?［J］.Arthritis Rheum，2007，57:1324–1328

30Becker M A，Schumacher H R，MacDonald P A，et al.Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout［J］.Rheumatol，2009，36:1273

31Jordan K M，Cameron J S，Snaith M，et al.British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology guidelines for the management of gout［J］.Rheumatology(Oxford)，2007，46:1372

32Zhu Y，Pandya B J，Choi H K.Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population:the National Health and Nutrition Examination Survey 2007–2008［J］.Arthritis Rheum，2011，63:3136

33Brook R A，Forsythe A，Smeeding J E，et al.Chronic gout:epidemiology，disease progression，treatment and disease burden［J］.Curr Med Res Opin，2011，26:2813

34Doghramji P P，Edwards N L，McTigue J.Managing gout in the primary care setting:what you and your patients need to know［J］.Am J Med，2010，123:s2

35Sherman M R，Saifer M G，Perez－Ruiz F.PEG－uricase in the management of treatment－resistant gout and hyperuricemia［J］.Adv Drug Deliv Rev，2008，60:59–68

36Schlesinger N，Yasothan U，Kirkpatrick P.Pegloticase［J］.Nat Rev Drug Discov，2011，10:17–18

37Michael A Becker，Herbert S B Baraf，Robert A Yood，et al.Longterm safety of pegloticase in chronic gout refractory to conventional treatment.［J］.Ann Rheum Dis，2013，72:1469

R979.5

A

1006-5687(2014)01-0052-05

2013-11-16