袁 红，刘惠亮，陈金宏，张振文，沈 权，任素梅 综述 郑静晨 审校

目前对于PTSD早期发病机制和疾病预防的研究较少且缓慢，并且对于PTSD预防的研究存在很多的争议。本文从PTSD的神经内分泌学、神经免疫改变进行了文献回顾并加以综述。

1 PTSD神经内分泌系统的反应

神经内分泌系统在维持机体内稳态和机体适应环境两方面起着重要作用，并参与应激反应。神经内分泌系统主要包括下丘脑、垂体及相应的靶腺。下丘脑作用于垂体，垂体释放相应的促激素，然后促激素作用于外周的腺体从而分泌相应的激素。应激事件作用于机体时，下丘脑-垂体轴系统及其分泌的相关激素参与应激反应，并成为应激反应的关键。

1.1 下丘脑-垂体-肾上腺轴 有关PTSD的神经内分泌研究主要集中在下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴。HPA轴是神经内分泌系统的枢纽，应激反应的中枢效应主要发生在此轴，其功能结构是个经典的神经内分泌环。HPA轴激活的关键是促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的分泌。当应激信号传至室旁核(PVN)处后，CRH神经元将神经信号转换为激素信号，使CRH分泌增多，CRH经轴突或垂体门脉系统入垂体前叶，使促肾上腺皮质激素(ACTH)及其相关肽共同前体的基因表达及转录加强，从而使ACTH分泌增加。然后ACTH与肾上腺皮质的相应受体结合，使之分泌大量类固醇激素，主要是糖皮质激素(GC)，从而在应激中发挥重要作用。GC通过和糖皮质激素受体(GR)及盐皮质激素受体(MR)结合对HPA轴进行负反馈，调节海马、下丘脑PVN神经元以及ACTH分泌。持续的糖皮质激素暴露对大鼠海马神经元产生不利的影响，包括树突分支减少，树突棘损失和神经形成的损伤，尽管后者是有争议的［1］。

虽然急性应激能够激活HPA轴，但在初步研究中发现，患有PTSD的退伍军人与健康对照组和其他诊断组的对比，血液和尿液中皮质醇COR浓度有所下降。在对患有创伤后应激障碍的大屠杀的幸存者、难民和受虐者的研究中也发现类似结果［2］。应激事件的时间、类型，症状类型，合并症，人格，遗传倾向的不同及其他因素，可能会导致这种不一致［3］。使用低剂量地塞米松抑制试验和美替拉酮试验(这两种药物通过改变应激激素的有效性对HPA轴做出负反馈)研究发现，PTSD患者的HPA轴对GC负反馈的敏感性提高。增加GR结合和功能的调查结果支持PTSD患者的HPA轴负反馈敏感性增加的假设［2］。PTSD患者的ACTH对CRF的刺激反应迟钝，这一证据支持了PTSD涉及了下丘脑CRF活动水平升高及垂体CRF受体相应的下行调节的假说［3］。此外，海马体积减少(主要是抑制HPA轴的大脑区域)是PTSD的一个重要特征［4］。通过以上可知，PTSD特定的神经内分泌反应说明了HPA轴对刺激的敏感性。这种神经内分泌模式能够区分PTSD和抑郁症［2］。

在一些研究中证实，当人类直接暴露于心理创伤后给予氢化可的松，能有效地防止PTSD发生［5］。事实上，皮质醇的可用性降低，致使其在中枢神经系统(CNS)的调节作用缺乏，从而导致神经系统(对应激反应和恐惧处理的持续激活［2］。GC进一步干预对创伤性记忆的重现，从而可以防止或减少PTSD的症状［5，6］。

1.2 下丘脑-垂体-甲状腺轴 甲状腺激素是内分泌系统的一个重要激素，它在维持机体稳态和生长发育中起到了重要作用，同时参与了机体应激反应，对维持人体身心的健康有显著的作用。正常的下丘脑-垂体-甲状腺(Hypothalamus-pituitary-thyroid，HPT)轴有着精密的调节机制以此维持血中甲状腺激素水平的稳定。它主要通过PVN进行调节，PVN中含有能够分泌促甲状腺激素释放激素(TRH)的神经元，TRH通过调节促甲状腺激素(TSH)维持血中T4和T3的正常。当循环血中T3、T4的浓度下降到一定程度，PVN中分泌TRH的神经元会分泌TRH进入垂体门脉毛细血管丛，从而促使垂体TSH的分泌，最终血中甲状腺激素水平恢复正常。有学者对PTSD患者进行甲状腺功能检测发现患者有HPT轴的活动增强，这些异常与抑郁症恰恰相反［7，8］。虽然抑郁症患者表现出TSH对TRH的反应迟钝，而PTSD患者表现出对TRH反应的增强。对与战斗有关的PTSD患者研究发现，其体内T4和T3的含量升高，而游离甲状腺素(FT4)、TSH和甲状腺素结合球蛋白(TBG)的含量没有升高，这一研究支持了与长期的战斗有关的PTSD患者的甲状腺系统有过改变的观点［8］。有研究发现T3及游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和PTSD的症状有着显著的正相关关系。在军事生存训练的健康受试者的激素研究发现T4、T3、FT4和 FT3的含量减少，而TSH 含量增加［7］。也有研究指出丙基肽链内切酶参与TRH的分解，并能在 PTSD 发挥作用［8］。

1.3 下丘脑-垂体-性腺轴 对于下丘脑-垂体-性腺(Hypothalamic Pituitary Gonad，HPG)轴与PTSD的研究主要集中在性腺分泌的各种激素。

睾酮水平被认为可以影响各种行为，如自我认知、人际交往方式及对压力和威胁的反应。激素已多次被证明与动物和人类的侵略相关［9］。心理应激与睾酮水平的降低有关。例如，精锐的士兵参与在身体上和心理上的紧张的训练演习后，他们的睾酮水平下降［10］。应激降低睾丸激素机制是不确定的。有研究表明该机制可能是通过减少促性腺激素释放素(GnRH)在下丘脑合成，或通过抑制垂体分泌黄体生成素(LH)。另一个可能原因是下丘脑-睾丸的通路(它独立于垂体)。应激反应刺激下丘脑释放CRH，直接通过这条途径降低睾酮的产生，干扰睾丸间质细胞的功能［9］。有研究证明，给予PTSD患者单剂量的睾酮能够减少惊跳反射，这表明睾酮与PTSD有牵连［11］。另有对与战争相关的PTSD患者的研究显示，在PTSD急性期患者的睾酮水平降低，而在慢性心理应激则是出现睾酮水平的升高［12］。最近对患有PTSD的士兵的研究中指出，在不考虑并存的情况下，患有PTSD的士兵的睾酮水平与正常对照组无差异;而在考虑并存的条件下，单纯患有PTSD的士兵与伴发抑郁症或酒精依赖的PTSD士兵及正常对照组相比睾酮水平较高的［13］。

现在关于雌激素及孕激素与PTSD关系的研究还很少。有研究指出，雌激素水平低可能是有创伤史妇女发展成PTSD的脆弱性因素［14］。

2 PTSD免疫系统的改变

现在普遍接受的观点是，急性应激导致的免疫系统的增强，而慢性应激则表现出免疫抑制作用。对于PTSD与免疫系统的研究最初集中在与战争有关的男性PTSD患者身上。通过对参加海湾战争的老兵疾病谱的研究发现，他们多患有风湿病、多发性硬化以及结节病等免疫系统疾病，提示PTSD患者可能有免疫学改变。有关参加越战的PTSD士兵的迟发性超敏反应实验的研究中，发现与正常对照组比较参战的PTSD士兵的细胞免疫增强。对参加越战的PTSD且合并药物使用障碍的士兵的自然杀伤K细胞毒性试验研究发现，PTSD组对蛋氨酸脑啡呔刺激的自然杀伤K细胞毒性试验功能明显低于健康对照组。对受过创伤且患过PTSD的男性患者进行研究发现，与有创伤经历但未患PTSD的患者比较，患PTSD组的淋巴细胞、T细胞数量下降，NKCC也是降低的，说明PTSD的免疫学抑制可以长期化［15］。对儿童时期受过虐待的女性PTSD患者研究发现，其体内CD45RO∶CD45RA的比例升高或迟发性超敏反应实验反应增强，表明淋巴细胞被激活［16］。

有研究发现细胞因子与PTSD的症状相关，但如何与症状相互影响的机制还有待阐明。有研究者对由车祸引起的PTSD患者进行研究，发现他们血清中IL-6和sIL-6R水平明显高于对照组。但另一研究的结果恰恰相反，研究发现PTSD患者脑脊液IL-6升高，而血浆IL-6水平没有差异［17］。在对应的研究中发现，TH1/TH2平衡紊乱可能与躯体疾病相关，但对PTSD的TH1/TH2比例的研究很少。在对患牙周疾病的参加越战PTSD士兵的基础唾液IL-6水平的研究发现，PTSD组高于非 PTSD组，呈现TH2模式。TH1细胞参与细胞免疫和迟发性超敏性炎症反应，而TH2细胞则辅助B细胞分化为抗体分泌细胞，参与体液免疫调节功能。

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