敖冬歌，徐景伟，张颖超，赵 新，董逸君

(吉林大学白求恩第二医学院，吉林 长春130041)

乳腺神经内分泌恶性肿瘤，根据其来源可分为原发性乳腺神经内分泌癌及继发性乳腺神经内分泌癌。目前认为超过50%的乳腺肿瘤细胞如表达神经内分泌标记物即可诊断为乳腺神经内分泌癌。乳腺神经内分泌癌文献报道多发生在60-70岁老年人[1],这是一种极为罕见的乳腺恶性肿瘤，约占乳腺肿瘤的2%-4%，该病的临床表现和影像缺乏特异性，容易误诊，目前尚缺乏规范化的诊治指南，研究显示大部分乳腺神经内分泌癌经内分泌治疗后，预后较好[2]。我院收治1例乳腺神经内分泌癌患者，现报道如下。

1 临床资料

患者女，42岁，因发现右乳肿物1年入院。入院查体：左乳外侧有一肿块，约为4 cm×3 cm大小，质硬，边界欠清，活动欠佳，无压痛，左腋窝淋巴结无肿大。B超检查：左乳12点距乳头约3.0 cm处可见大小约0.97 cm×0.45 cm的低回声光团，界限欠清，形态尚规则，未见明显血流信号。左乳2点腺管限局性扩张，宽约0.3 cm。右乳3-4点间距乳头约2.0 cm处可见大小约0.75 cm×0.77 cm的混合性回声光团，未见明显包膜，界限不清，未见明显血流信号。双腋下探及多个淋巴结回声，左腋下较大的约1.4 cm×0.6 cm，右腋下较大的约1.4 cm×0.6 cm。双侧锁骨上窝未见明显肿大淋巴结回声。超声印象诊断：双乳占位，BIRADS-US分级：4级，左乳腺管限局性扩张，双腋下淋巴结显示。病理回报：(右侧乳腺)神经内分泌癌：乳腺组织内、乳头及各切缘均未见癌，1组淋巴结(0/17)、2组淋巴结(0/2)、3组淋巴结(0/4)、胸肌间淋巴结(0/0)均未见癌转移。免疫组化：ER(+)、PR(+)、HER-2(-)、E-Cadherin(+)、Bcl-2(+)、P53(阳性率1%)、Ki67(阳性率17.36%)、EGFR(-)、CK5/6(-)、CK14(-)、CgA(+)、Syn(+)、CD56(NS)。

2 讨论

2.1 临床特点

根据目前临床统计，乳腺神经内分泌癌高发年龄在60-70岁，近来研究显示中青年女性患者发病率有上升趋势，本例患者即为中年患者。乳腺神经内分泌癌常无特殊临床表现，无痛性乳房肿块就诊常作为首诊症状，乳头溢液也常见。该病目前缺乏明确的诊治方案，该病预后与组织学分级、 区域淋巴结转移程度密切相关，其中肿瘤细胞的黏液分化程度与预后呈正相关，而表现为小细胞癌者则预后较差[3]。乳腺X线及乳腺超声检查对乳腺神经内分泌癌的诊断意义目前尚处于争论中，有研究提示这两项检查虽不能明确诊断，但确实有一定价值。目前主张对于考虑为乳腺神经内分泌癌的患者可采取乳管镜检查及术前穿刺活检[4]。本病例即在术前行穿刺活检明确诊断为乳腺神经内分泌癌。

2.2 病理特点

乳腺神经内分泌癌细胞其起源尚不明确，目前多认为其并非起源于导管的内分泌细胞，而是乳腺癌细胞异向分化产生[5]。而这种特殊类型的乳腺癌拥有其特有的病理学特点。Sapino[6]认为具备以下三种组织细胞形态者：①实性片状排列的细胞,周围有栅栏状结构,或者岛状排列,由纤细的纤维血管分隔；②向产生黏液的方向分化，细胞内黏液或细胞外黏液;③3低级别的核分级，可诊断为乳腺神经内分泌癌。确诊乳腺神经内分泌癌的最终依靠的还是神经内分泌标记物的免疫组织化学检查，如有 50%以上的癌细胞表达神经内分泌标记物,才可确诊为神经内分泌癌。以往临床多认为CgA 和 Syn、CD56是较为可靠的乳腺内分泌癌诊断性标记物，其中研究证实CgA 的敏感性和特异性都高，是神经内分泌细胞特异性及敏感性最好的标记物[7]。以上前三种神经内分泌的标志物已在一系列内分泌和神经内分泌肿瘤的免疫组化和免疫测定过程中被很好地研究，如消化道及呼吸道神经内分泌肿瘤，因此在排除机体其它部位肿瘤的基础上方可诊断乳腺神经内分泌肿瘤。

对于原发性及继发性乳腺神经内分泌癌的鉴别主要依靠以下方式：①除外其他器官存在原发性神经内分泌癌，尤其是消化道及呼吸道。②乳腺导管内存在神经内分泌癌。Richter等研究认为，巨囊性病液体蛋白15(GCDFP-15)和乳腺球蛋白 (mammaglobin)作为乳腺上皮起源的特异性标记物可用于原发性和转移性乳腺神经内分泌癌的鉴别诊断[8]。

2.3 诊断方式

传统认为影像学检查：彩超、X线，对于神经内分泌癌的诊断意义有限。现在研究显示乳腺神经内分泌癌超声具有一定特征：近乳晕区域的不均质低回声实性肿块，形态不规则，内部回声不均匀，大部分边界清楚，团块内部可见血流信号，后方回声增强[9]。X线检查多缺少钙化。乳腺神经内分泌癌的MRI时间加强图像多表现为早期强化[10]。此外国内有病例报导，乳腺神经内分泌癌患者多伴有导管内乳头状瘤或大导管上皮细胞增生,或曾有导管内乳头状瘤手术史，提示乳腺神经内分泌癌与管内乳头状病变之间可能有一定的相关性，因此对于乳头溢液患者行乳管镜检查并行组织活检是有必要的[11]。本例患者，X 线上主要表现为实性包块，边界清晰，无法明确为恶性肿瘤。

2.4 治疗与预后

手术切除是目前乳腺神经内分泌癌的主要治疗方法，如改良根治术及保乳手术。术后患者可采取内分泌治疗、化疗、放疗及生物靶向治疗。乳腺神经内分泌癌激素受体阳性率高，雌激素受体表达率及孕激素阳性率均可接近或超过80%，尤其是年龄较大、肿瘤生长缓慢、腋窝淋巴结无癌转移的患者，化疗疗效并不明显，可予以生长抑素、三苯氧胺等治疗；反之，辅助化疗则可助于改善预后。由于该类型肿瘤病例较少，乳腺神经内分泌癌的化疗方案并不明确，仅证实含有紫杉醇类药物的联合化疗对有远处转移的者有一定疗效[12]。HER2在乳腺神经内分泌癌中表达率仅为3%，因此行曲妥珠单抗等生物靶向治疗对改善预后效果不佳。也有研究证实放疗可延长乳腺神经内分泌癌病人总生存期及远处无复发生存期。

乳腺神经内分泌癌的预后最好的指标是组织学级别、区域淋巴结转移程度,如有黏液分化则是预后好的指征[13]。此外，Shin等发现肿瘤平均直径5.2 cm 组的患者比平均直径2.6 cm 组的患者预后差，可见肿瘤的大小也是乳腺癌重要的预后因素之一[14]。本例患者于术后可能与该患者瘤体较小，肿瘤细胞分化一般，腋窝淋巴结未发生转移，术后予以多西他赛及环磷酰胺化疗治疗。术后复查2次，未发现肿瘤复发及转移灶。

参考文献：

[1]李桂梅,李祥周,赖任胜,等.乳腺神经内分泌癌 18例病理形态观察[J].临床与实验病理学杂志,1999,15(1):104.

[2]崔 明,冷家骅,苏向前,等.乳腺小细胞神经内分泌癌(附3例报道)[J].中国实用外科杂志,2008,28(7):550.

[3]张晓明,范螂娣.乳腺神经内分泌癌5例临床病理分析[J].中国肿瘤临床,2005,32(13):755.

[4]李 琼，王 虹，包 芸，等．乳腺神经内分泌癌35例临床病理分析[J]．复旦学报，2008，35(2)：247.

[5]李 琼，王 虹，包 芸，等．乳腺神经内分泌癌35例临床病理分析[J]．复旦学报，2008，35(2)：247.

[6]皋岚湘,丁华野,李 琳,等.乳腺神经内分泌癌的临床病理学特点[J].临床与实验病理学杂志，2003,19(3).

[7]Santos PM,Winterowd JG,Allen GG,et al.Nerve growth factor:increased angiogenesis without improved nerve regeneration [J].Otolaryngol Head Neck Surg,1991,105(1):12.

[8]Richter EC,Arndt J,Buckendahl AC,et al.Solid neuroendocrine carcinomas of the breast:metastases or primary tumors[J].Breast Cancer Res Treat,2010,124(2):413.

[9]匡忠生,傅思莹,任明能,等.乳腺实性神经内分泌癌的临床超声及病理观察[J].实用医学杂志,2011,27(7).

[10]李宁宁,白春梅,程月鹃,等.乳腺神经内分泌癌 1 例诊治分析并文献复习[J].癌症进展,2012,10(3):313.

[11]皋岚湘,丁华野,李 琳,等.乳腺神经内分泌癌临床病理学特点[J].临床与实验病理学杂志,2003,19(3):236.

[12]潘晓峰,毕永林,秦贤举,等.原发性乳腺神经内分泌癌13例诊治分析[J].中国实用外科杂志,2009,29(3):226.

[13]张晓明,范螂娣.乳腺神经内分泌癌 5例临床病理分析[J].中国肿瘤临床,2005,32(13):755.

[14]Kim JW，Woo OH，Cho KR，et al．Primary large cell neu-roendocrine carcinoma of the breast:Radiologic and patho-logic findings [J]．J Korean Med Sci，2008，23(6)：1118.