唐乔乔综述 宋红林 张洁清 审校

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科；△广西医科大学研究生学院

综述

子宫内膜癌与胰岛素抵抗的研究进展

唐乔乔△综述 宋红林 张洁清 审校

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科；△广西医科大学研究生学院

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指部分胰岛素与其特异性受体结合后产生的生物学效应较正常者低。研究发现IR不仅能够引起机体血糖代谢的异常，同时也引起机体其他方面的代谢紊乱。除了高胰岛素血症对子宫内膜癌的影响外，IR引起的代谢改变对子宫内膜癌亦产生影响。二甲双胍通过激活AMPK促进葡萄糖的利用，LKB1作为其上游的调节因子，能在多种细胞内磷酸化和活化AMPK，从而起到下调血糖的作用。

子宫肿瘤；子宫内膜癌；胰岛素抵抗；LKB1；AMPK

子宫内膜癌是女性常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率有不断上升的趋势，目前其确切的发病因素尚不明。关于子宫内膜癌发病机制的探讨，近年来备受关注的是能量代谢传导通路的异常导致肿瘤的发生。能量代谢传导通路异常的表现之一为代谢综合征。代谢综合征是近20年来才认识的一种流行病，它与脂肪及糖等代谢有关。代谢综合征包括胰岛素抵抗、中心性肥胖、糖耐量异常或糖尿病、高血压病和血脂代谢紊乱等多种疾病，也称为胰岛素抵抗综合征，而胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是代谢综合征发病的基础。目前对于研究子宫内膜癌与IR的关系日益被重视。流行病学调查研究显示子宫内膜癌的高危因素主要有肥胖、高血压病、糖尿病以及多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）等［1］。而IR则是肥胖、高血压病、糖尿病以及PCOS共同的病理生理基础。提示子宫内膜癌可能与IR、高胰岛素血症存在某种内在的联系。为进一步阐明子宫内膜癌与IR的关系，为研究子宫内膜癌与IR提供理论基础，本文就近年来子宫内膜癌与IR的研究进展作一综述。

1 LKB1与IR

LKB1基因亦称STK11（serine/threonine protein kinase11），是由Hemminki等［2］采用定位候选克隆的方法于1998年从Peutz-Jegherssyndrome（PJS）患者的血液细胞中克隆出来的一种基因。PJS患者的息肉细胞中野生型LKBl基因的等位基因缺失会导致LKBl基因的表达失活，与其错构瘤性息肉向腺瘤和癌变的发展密切相关，因此LKBl基因被认为是一种肿瘤抑制基因。

有研究表明，在胃癌、结直肠癌［3］、胆管癌［4］、肝癌、胰腺肿瘤［5］、睾丸肿瘤、卵巢肿瘤［6］、子宫颈癌［7］和黑色素瘤以及肺癌等肿瘤中，均有LKB1基因的体细胞突变。LKB1基因能在多种细胞内磷酸化和活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），调节机体代谢和细胞增殖。Hawley等［8］在子宫颈癌的研究中发现，Hela细胞不表达LKB1，在这些细胞中5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸（5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside，AICAR）以及二甲双胍类药物均不能激活AMPK，但在瞬时转染LKB1以后可恢复激活AMPK。在LKB1+/+小鼠的胚胎成纤维细胞（MEFs）中，AICAR以及二甲双胍类药物均能激活AMPK，但在LkB1-/-MEFs中不能激活。因此LKB1是激活AMPK的必要因素。Sakamoto等［9］研究小鼠肌肉组织AMPK的活性，发现当LKB1的表达控制在正常水平的10%时，AMPK的磷酸化和活化显著降低；在LKB1缺失的肌肉组织中，AMPK则完全失活。并且当LKB1缺失时，用AICAR、二甲双胍作用或者收缩肌肉，均不能激活AMPK，同时伴随ACC磷酸化的降低，肌肉摄取葡萄糖的能力下降。提示LKB1对于二甲双胍或者肌肉收缩激活AMPK起重要作用。Shaw等［10］在配对养殖两组8个月大的雄性小鼠中，对LKB1+/+组和LKB1lox/lox组小鼠尾静脉注射腺病毒，并用AMPK抗体检测AMPK的活性。结果显示LKB1在肝脏中的缺失导致AMPK Thr172位点的磷酸化成比例地降低，提示肝细胞中的LKB1有助于磷酸化AMPK，在成年鼠的肝脏中去除LKB1，可导致AMPK的完全失活。

2 肥胖与IR

肥胖是指体内脂肪组织过多，包括脂肪细胞数量和体积的增长。通过分离肥胖者的脂肪组织进行体外实验，Kim等［11］研究发现，脂肪细胞的体积越大，对胰岛素的反应越迟钝；相反将脂肪细胞体积缩小后，对胰岛素的敏感性有所改善。

血液胰岛素水平升高是IR常见的表现，同时IR也会引起多种脂肪细胞因子水平的改变。脂肪细胞因子水平的改变则能够单独作用于子宫内膜，促使其向恶性转变。肥胖作为子宫内膜癌的三联征之一，脂肪细胞因子与子宫内膜癌的发病必然密切相关。而目前研究较多的脂肪细胞因子主要包括瘦素、脂联素和抵抗素以及白细胞介素-6、白细胞介素-8等。

瘦素是一种多肽激素，胰岛素可以刺激瘦素的产生，而瘦素则可以抑制胰岛素的分泌，两者之间存在双向调节作用。瘦素在子宫内膜癌中亦可促进癌细胞的增殖、侵袭［12］。脂联素则通过激活AMPK促进葡萄糖的利用，从而增加胰岛素的敏感性，改善机体的胰岛素抵抗。血清脂联素的水平与机体胰岛素的敏感性通常呈正相关关系，所以当机体呈胰岛素抵抗时，血清脂联素的水平会随之下降，不仅不能起到改善IR的作用，反而会促进子宫内膜癌的发生、发展［13］。

目前普遍认为，脂肪组织是一个巨大的内分泌器官，肥胖是一种慢性炎症。研究发现大量营养素的摄入可以导致氧化应激和炎症反应。Okuno等［14］研究表明，通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ），可以减少肥大的脂肪细胞，分化出新的小脂肪细胞，从而增加细胞膜上的胰岛素受体的数量，同时还可以减少FFA、TNF-α，从而增加胰岛素的敏感性。

IR还可以导致前体脂肪细胞无法转化为成熟的脂肪细胞，使其一直处于吞噬细胞的状态，并促进单核细胞的浸润、分化，使其分泌炎性因子，激发脂肪细胞分泌炎性因子，使IR进一步加重形成恶性循环。

3 代谢综合征与子宫内膜癌

代谢综合征是以腹围增加为典型的中心性肥胖而引起的一组常见的代谢紊乱征候群，常常伴有高血压和葡萄糖与脂质代谢异常，以及低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白胆固醇降低。代谢综合征的病理生理基础为胰岛素抵抗、过多的脂肪酸外流以及炎症状态，但其根本原因应是机体的能量代谢失衡。IR将导致不同程度的代谢异常，临床上常见的主要有向心性肥胖、糖调节受损或糖尿病、血脂代谢紊乱、高血压病、动脉粥样硬化和高尿酸血症及多囊卵巢等。

IR导致高胰岛素血症，高胰岛素促使机体雄激素增高，高雄激素通过肝脏或脂肪组织的芳香化酶作用生成雌激素。在绝经后的妇女中，高胰岛素通过抑制肝脏合成性腺激素结合蛋白，从而增加血浆中游离雌激素的含量，增加雌激素与其受体结合，从而促进子宫内膜增生，可能发展为子宫内膜癌。在绝经前的妇女中，胰岛素和雄激素同时影响卵泡的发育，抑制排卵，导致血液中孕酮水平降低，孕酮拮抗雌激素的作用下降。

研究发现，高胰岛素血症与子宫内膜癌的发病呈正相关，且独立于雌激素［15］。在子宫内膜癌患者中IR的存在较为普遍，甚至还包括非肥胖患者。子宫内膜癌的发生与代谢综合征以及其各种危险因素紧密相连，IR作为连接代谢综合征和子宫内膜癌的重要因素，从其形成的过程到形成后影响血液胰岛素水平的升高，将可能促进子宫内膜癌的发生和发展。

4 二甲双胍与子宫内膜癌

二甲双胍是治疗糖尿病的一种双胍类药物，可以有效地改善IR，也可以表现出一定的抗肿瘤作用，可以促进胰岛素敏感组织中葡萄糖的利用。在离体的大鼠骨骼肌中，二甲双胍通过激活AMPK促进葡萄糖的利用［16］，二甲双胍的抗癌作用除了降低循环中的胰岛素外，还可以激活AMPK及其上游的调节因子LKB1。已有研究显示［16］，二甲双胍的降糖作用部分是通过活化肌肉和肝脏中的AMPK来实现的。Zhou等［17］在活体内和活体外的实验中均证实二甲双胍能够激活肝细胞和骨骼肌中的AMPK，从而导致肝糖原异生的降低和脂肪酸氧化的增加，以及促进骨骼肌摄取和利用葡萄糖。Shaw等［10］研究发现，二甲双胍主要在肝细胞中通过LKB1介导AMPK的活化来降低肝糖原异生，从而下调血糖水平。

Cantrell等［18］研究发现，二甲双胍能够显著地抑制子宫内膜癌ECC-1细胞和Ishikawa细胞的生长。王国增等［19］研究发现二甲双胍可使KLE细胞和RL95-2细胞的G0/G1期比例升高，S期比例降低，能够显著地抑制子宫内膜癌细胞的生长。认为这与二甲双胍激活AMPK有关，因为AMPK的活化不仅参与能量代谢的调节，还与细胞周期的控制密切相关。AMPK活化后不仅能够下调细胞周期素蛋白D1（cyclin D1）和细胞周期依赖性蛋白激酶（cyclina dependent kinase，CDKs）的表达，同时也使细胞停滞在G1期［20］。

5 胰岛素与子宫内膜癌细胞增殖、凋亡的影响

子宫内膜癌细胞株内存在胰岛素受体（INSR）。有研究发现，对结肠癌小鼠注射胰岛素后肿瘤生长明显加快。也有研究提示，血清中胰岛素水平与乳腺癌的发病呈正相关，胰岛素能够刺激乳腺癌细胞的生长，降低胰岛素抵抗可以减少乳腺癌的复发并延长患者的生存时间［21］。流行病学研究显示，子宫内膜癌患者血清中胰岛素水平显著升高，且与远期转移、复发以及生存率关系密切［22］。

胰岛素特异性的结合位点也被证实存在子宫内膜癌细胞中。Nagamani等［23］分别对5种子宫内膜癌细胞株（AN3CA、RL95-2、KLE、HEC-1A及HEC-1B）进行培养及检测，结果发现5种细胞株都存在胰岛素高特异性和高亲和力的特异性结合位点，能与胰岛素高效地竞争性结合，同时，胰岛素作为一种有丝分裂素能够在5种细胞中生长，且生长水平并无多大区别。研究还发现，在不同的细胞中所含的胰岛素受体的表达数量并不相同。胰岛素受体含量最多的为雌激素受体阴性的HEC-1A和HCE-1B，而雌激素受体阳性的RL95-2细胞株中胰岛素受体的数量最少。Nagamani等［23］认为胰岛素是否可以与雌激素受体交叉结合，或者胰岛素只需与小部分的胰岛素受体结合，即可发挥最大的生物学效应。

赵敬等［24］研究发现，采用免疫细胞化学技术以及RT-PCR的方法，能够检测到子宫内膜癌Ishikawa-H-12细胞中胰岛素受体的mRNA和蛋白的表达，并且通过流式细胞仪以及MTT法检测发现胰岛素能够促进子宫内膜癌细胞的增殖，使细胞的G0～G1期进入S期。

6 子宫内膜癌与IR的关系

IR是指部分胰岛素与其特异性受体结合后产生的生物学效应较正常者低。主要表现在肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的利用减少及肝葡萄糖抑制输出的减弱。随着人们对IR的深入研究，发现IR不仅会引起机体血糖代谢异常，而且还容易引起机体其他方面的代谢紊乱，导致各种疾病的发生。IR可引起一些血清脂肪细胞因子水平的改变，从而对子宫内膜癌产生影响，同时IR也可以通过炎症影响肿瘤的发生、发展。有研究表明，改善IR或代谢异常，可以有效地降低子宫内膜癌发生的概率［1］，提示IR与子宫内膜癌密切相关。

胰岛素作为一种多功能的蛋白质激素，对人体物质代谢具有广泛的调节作用。子宫内膜作为胰岛素的靶器官，胰岛素对其具有增殖的效应。研究发现在病变的子宫内膜细胞中，胰岛素受体的表达上调，同时胰岛素抵抗也将影响体内性激素的水平。高水平的胰岛素可以通过抑制肝脏合成性激素结合球蛋白，从而使游离的雌激素及雄激素的水平上升。

7 小结

现有研究表明，IR与子宫内膜癌存在一定的相关性，胰岛素能够影响子宫内膜癌细胞的增殖和凋亡。二甲双胍是治疗糖尿病常用的药物，能够有效地缓解胰岛素抵抗，二甲双胍调节血糖主要是通过激活AMPK促进葡萄糖的利用。而目前研究表明，LKB1是激活AMPK的必要因素，但对LKB1-AMPK信号通路的研究，仍然有许多亟待解决的问题。LKB1是一种肿瘤抑制因子，为研究细胞增殖与代谢之间的相互作用奠定了基础，使活化AMPK的药物有望用于LKB1缺乏的肿瘤治疗中；LKB1类似物或者LKB1激活剂能够有效地激活AMPK，期望将其应用于与IR相关的肿瘤防治之中，有关方面值得深入研究。

［1］ Cong L，Gasser J，Zhao J，et al.Human adiponectin inhibits cell growth and induces apoptosis in human endometrial carcinoma cells，HEC-1-A and RL95 2［J］.Endocr Relat Cancer，2007，14（3）：713-720.

［2］ Hemminki A，Markie D，Tomlinson I，et a1.A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome［J］.Nature，1998，391（6663）：184-187.

［3］ Kuragaki C，Enomoto T，Ueno Y，et al.Mutations in the STK11 gene characterize minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix［J］.Lab Invest，2003，83（1）：35-45.

［4］ 华绍芳，薛凤霞，赵 敬，等.抑制PI3K/Akt信号通路拮抗胰岛素诱导的子宫内膜癌细胞增殖［J］.现代妇产科进展，2007，16（8）：602-605.

［5］ 张 果，李小平，王建六，等.子宫内膜癌细胞和组织中胰岛素受体亚型的表达及作用的初步探讨［J］.中华妇产科杂志，2012，47（11）：839-845.

［6］ Sharm D，Saxena NK，Vertino PM，et al.Leptin promotes the proliferative responseand invasiveness in human endometrial cancer cells by activating multiple signal-transduction pathways［J］.Endocr Relat Cancer，2006，13（2）：629-640.

［7］ 付景冉，卢丽娜，余莉萍，等.子宫内膜癌患者血清脂联素水平与胰岛素抵抗指数的变化及相关性［J］.中华妇产科杂志，2012，47（9）：672-675.

［8］ Hawley SA，Boudeau J，Reid JL，et al.Complexes between the LKB1 tumor suppressor，STRAD alpha/beta and MO25 alpha/beta are upstream kinases in the AMP-activated protein kinase cascade［J］.J Biol，2003，2（4）：28.

［9］ Sakamoto K，McCarthy A，Smith D，et al.Deficiency of LKB1 in skeletal muscle prevents AMPK activation and glucose uptake during contraction［J］.EMBO J，2005，24（10）：1810-1820.

［10］ Shaw RJ，Lamia KA，Vasquez D，et al.The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin［J］. Science，2005，310（5754）：1642-1646.

［11］ Kim SH，Reaven G.Obesity and insulin resistance：an ongoing saga［J］.Diabetes，2010，59（9）：2105-2106.

［12］ Gunter MJ，Hoover DR，Yu H，et al.A prospective evaluation of insulin and insulin-like growth factor-I as risk factors for endometrial cancer［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2008，17（4）：921-929.

［13］Kim YD，Park KG，Lee YS，et al.Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP［J］.Diabetes，2008，57（2）：306-314.

［14］ Okuno A，Tamemoto H，Tobe K，et al.Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats［J］.J Clin Invest，1998，101（6）：1354-1361.

［15］Schiel R，Beltschikow W，Steiner T，et al.Diabetes，insulin，and risk of cancer［J］.Methods Find Exp Clin Pharmacol，2006，28（3）：169-175.

［16］Ben Sahra I，Laurent K.，Loubat A，et al.The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level［J］.Oncogene，2008，27（25）：3576-3586.

［17］Zhou G，Myers R，Li Y，et al.Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action［J］.J Clin Invest，2001，108（8）：1167-1174.

［18］Cantrell LA，Zhou C，Mendivil A，et al.Metformin is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation--implications for a novel treatment strategy［J］.Gynecol Oncol，2010，116（1）：92-98.

［19］王国增，吴乾渝，刘 岚，等.二甲双胍对人子宫内膜癌细胞增殖的影响［J］.同济大学学报（医学版），2011，32（4）：43-47.

［20］Mawson A，Lai A，Carroll JS，et al.Estrogen and insulin/IGF-1 cooperatively stimulate cell cycle progression in MCF-7 breast cancer cells through differential regulation of c-Myc and cyclin D1［J］.Mol Cell Endocrinol，2005，229（1-2）：161-173.

［21］Schairer C，Hill D，Sturgeon SR，et al.Serum concentrations of IGFI，IGFBP-3 and c-peptide and risk of hyperplasia and cancer of the breast in postmenopausal women［J］.Int J Cancer，2004，108（5）：773-779.

［22］ Cust AE，Allen NE，Rinaldi S，et al.Serum levels of C-peptide，IGFBP-1 and IGFBP-2 and endometrial cancer risk；results from the European prospective investigation into cancer and nutrition［J］.Int J Cancer，2007，120（12）：2656-2664.

［23］Nagamani M，Stuart CA.Specific binding and growth-promoting activity of insulin in endometrial cancer cells in culture［J］.Am J Obstet Gynecol，1998，179（1）：6-12.

［24］赵 敬，薛凤霞，华绍芳，等.胰岛素对子宫内膜癌细胞增殖和凋亡的影响［J］.中华妇产科杂志，2007，42（10）：696-700.

［2014-01-08收稿］［2014-02-01修回］［编辑 阮萃才］

R737.33

A

1674-5671（2014）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.01.23

广西研究生教育创新计划项目（1059820111002D029）

宋红林。E-mail：shlt03@aliyun.com