马进才 邵清淼 刘彤

.综述.

高尿酸血症与心房颤动相关性的研究现状

马进才 邵清淼 刘彤

高尿酸血症； 尿酸； 黄嘌呤氧化酶； 心房颤动

随着人口老龄化及心房颤动(atrial fibrillation，AF)促发因素的不断增多，AF已成为临床上最常见的持续性心律失常，AF可以导致脑卒中及其他血栓栓塞并发症，诱发和加重心力衰竭，增加患者死亡风险。近年研究表明，氧化应激参与AF发生发展、导致心房电重构及结构重构［1］。体内氧化应激状态主要与过多的活性氧族(reactive oxygen species，ROS)产生有关，ROS可以直接导致DNA损伤、细胞凋亡及心肌细胞肥厚、纤维化。心肌中ROS水平的升高如羟基(OH-)和过氧亚硝基(ONOO-)介导AF患者心房肌纤维化，导致心房结构性重构。

尿酸已成为多种心血管疾病包括冠状动脉性心脏病和心力衰竭患者的重要血浆标志物，与疾病的发病率和死亡率密切相关［2-4］。高尿酸血症与氧化应激、炎症密切相关［5-7］。尿酸作为体内嘌呤代谢的最终产物，其产生过程需要两步反应:次黄嘌呤转化为黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸，这两步反应都需要黄嘌呤氧化酶的催化［6］，尿酸水平升高反映黄嘌呤氧化酶活性增加。虽然尿酸在细胞外是一个低效的抗氧化剂［6］，但在疏水环境［8］或脂质过氧化［9］情况下，尿酸在细胞内可通过激活NADPH氧化酶产生促氧化效应，还能同时激活肾素-血管紧张素系统来增强细胞内氧化应激［10］。尿酸不仅是细胞损伤激活细胞免疫反应的内源性信号［11］，还与机体促炎状态密切相关［12］。

近年研究表明，黄嘌呤氧化酶激活可导致ROS产生过多，引起心房结构重构，促进AF发生，血尿酸水平升高反映黄嘌呤氧化酶活性增加，越来越多的证据提示高尿酸血症是AF发生发展的独立危险因素，且与AF患者血栓栓塞相关。本文结合近年来的相关文献就高尿酸血症与AF的相关性研究进展作一综述。

1 黄嘌呤氧化酶激活与AF

Dudley等［13］最早通过建立快速起搏猪房性心动过速模型评价了左心房超氧阴离子水平及其可能产生途径，结果显示左心房黄嘌呤氧化酶活性较对照组高4.4倍，给予羟嘌呤醇(一种黄嘌呤氧化酶抑制剂)后超氧化物产生水平下降85%。然而，随后Kim等［14］评价了心脏外科旁路移植或瓣膜置换术患者右心耳组织超氧化物的来源，结果显示心肌NADPH氧化酶是ROS的主要来源，而同样给予羟嘌呤醇后右心耳超氧化物的含量无明显变化，分析原因可能与AF模型及黄嘌呤氧化酶活性检测部位不同有关，Dudley等［13］研究中黄嘌呤氧化酶活性的检测部位是左心耳，而Kim等［14］研究检测部位是右心耳。既往研究也发现，快速起搏猪AF模型中左心房一氧化氮含量明显下降，而右心房一氧化氮含量无明显变化，推测左心房组织对于氧化应激可能更敏感［15］。

2 高尿酸血症与AF发生风险

目前已有多项临床研究提示，尿酸是AF发生和复发的独立危险因素。Letsas等［16］首先评价了血尿酸水平与AF的关系，结果显示与对照组相比，阵发性AF和永久性AF患者血尿酸水平显著增加，多变量分析显示尿酸是永久性AF的独立预测因素。我们的研究评价了血尿酸水平与高血压患者发生AF的相关关系，共入选了451例高血压患者，其中50例(11.1%)合并AF，伴有AF的高血压患者血尿酸水平显著升高，多变量回归分析提示血尿酸水平是高血压患者AF发生的独立危险因素［17］。另一项回顾性研究入选年龄大于40岁的住院患者，结果显示血尿酸水平是AF发生的独立危险因素(OR:1.42，95%CI:1.18～1.70)［18］。

随后的多项大样本前瞻性队列研究证实了高尿酸血症与AF的相关关系。日本的一项队列研究表明，血尿酸水平和AF患病率有关，男性和女性高尿酸血症患者AF的患病率分别为21.6%和19.0%，但在调整多种心血管危险因素后发现高尿酸血症与女性患者AF的发生相关，而与男性AF无关，提示高尿酸血症与AF的关系可能存在性别差异［19］。另一项大规模前瞻性队列研究ARIC研究入选了年龄45～64岁无AF病史的社区人群15 382名，发现血尿酸水平升高(＞7 mg/dl)人群AF发生风险显著高于血尿酸水平正常者(＜5 mg/dl)(HR=1.74，P＜0.001)，基线血尿酸水平是今后AF发生的独立危险因素，且这种相关关系在黑人和女性人群中更加明显［20］。此外，来自希腊的一项研究提示，血尿酸水平是射频消融术后AF复发的独立危险因素［21］。另一项回顾性观察研究入选了330例行射频消融术的阵发性AF患者，随访9个月，提示血尿酸水平是AF复发的独立预测因素(HR=1.613，P=0.014)［22］。最近的研究表明，当血尿酸水平≥8 mg/dl时可预测AF发生，且血尿酸水平在AF发生的前一年内明显增加，该研究还提示尿酸可能通过激活尿酸转运蛋白1(uric acid transporter 1，URAT1)调节心房离子通道表达引起心房电重构，从而引起AF发生［23］。当尿酸水平＞9 mg/dl时，HL-1小鼠心房细胞Nav1.5、Kv1.5和HERG通道mRNA和蛋白水平明显升高，而URAT1抑制剂使上述通道蛋白表达水平恢复至正常范围，提示URAT1参与尿酸诱发的心房电重构。Chao等［24］研究发现，血尿酸水平与左心房直径明显相关，随访6年中1.9%既往无AF病史的患者新发AF，且高尿酸血症患者AF发生率明显高于血尿酸水平正常者，Cox风险回归模型提示高尿酸血症是AF发生的独立危险因素(HR=1.191，95%CI:1.098～1.292)。最近，Valbusa等［25］发现，高尿酸血症还是2型糖尿病患者发生AF的独立危险因素。此外，Wan等［26］发现，血尿酸水平与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea，OSA)患者AF发生明显相关，提示血尿酸水平可以用来预测OSA患者的AF发生。最新一篇荟萃分析入选了9篇有关血尿酸水平与AF关系的相关文章，其中6项横断面研究的汇总分析显示，AF患者较非AF患者血尿酸水平显著升高；3项前瞻性队列研究的荟萃分析显示，高尿酸血症增加AF风险1.67倍［27］。

3 高尿酸血症与AF患者血栓栓塞风险

有证据表明，高尿酸血症不仅是AF发生的危险因素，还能增加脑卒中发生率［28］。高尿酸血症是无症状脑梗死的一个独立的危险因素，特别是女性，但是否与其增加AF发生危险有关尚不清楚［29］。最近一项研究对既往未进行抗血小板或抗凝治疗的AF患者随访3年后发现，14.7%的AF患者发生缺血性脑卒中，在调整CHA2DS2-VASc评分及合并疾病后，高尿酸血症是AF患者发生脑卒中的独立危险因素(危险比为1.280)，尤其是CHA2DS2-VASc评分为0分的AF患者，但是对于CHA2DS2-VASc评分4分以上的AF患者，血浆高尿酸水平不能预测其脑卒中发生风险［30］。Numa等［31］的研究提示，高尿酸血症可以预测CHA2DS2-VASc评分≤1分的非瓣膜性AF患者血栓栓塞风险，而对CHA2DS2-VASc评分≥2分患者无预测价值，提示血尿酸水平有助于CHA2DS2-VASc评分低的AF患者的血栓栓塞危险分层。

4 结语

上述研究提示，尿酸是AF发生和维持的重要血浆标志物，可能与炎症和氧化应激激活有关，但两者的因果关系尚不十分明确，其潜在的种族和性别差异及其机制尚未阐明。血尿酸水平可以预测新发AF风险和AF的复发，高尿酸血症也与AF患者血栓栓塞及脑卒中风险相关，针对黄嘌呤氧化酶及尿酸代谢的药物，如别嘌呤醇有望作为AF的上游治疗选择之一［32］。

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Hyperuricem ia and atrial fibrillation:a state of the art review

Ma Jincai1，Shao Qingmiao2，Liu Tong2.
1 Department of Cardiology，Linxia Prefecture People’s Hospital，Linxia 731100，China；2 Department of Cardiology，Tianjin Institute of Cardiology，Second Hospital of Tianjin Medical University

Hyperuricemia； Uric acid； Xanthine oxidase； Atrial fibrillation

Liu Tong，Email:liutongdoc@126.com

2014-03-19)

(本文编辑:谭潇)

This work was supported by a grant from the National Natural Science Foundation of China(No.81270245).

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.04.019

国家自然科学基金资助项目(81270245)

731100甘肃省临夏州人民医院心脏科(马进才)；天津医科大学第二医院心脏科天津心脏病学研究所(邵清淼、刘彤)

刘彤，电子信箱:liutongdoc@126.com