种甲

.综述.

再灌注时代β受体阻滞剂在急性心肌梗死防治中的地位再评价

种甲

β受体阻滞剂； 心肌梗死； 再灌注

Reperfusion

1 背景

β受体阻滞剂作为急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)一级及二级预防药物已经广泛使用40余年，其应用领域涉及高血压、心绞痛、围术期心脏保护、围术期房颤预防以及心律失常等。

目前AMI诊治指南建议在无禁忌证的情况下所有患者均应在住院期间开始并无限期服用β受体阻滞剂［1-2］。这些建议是基于几项大型临床试验得出的，这些研究的开展时间多为20世纪80年代，那时再灌注治疗，甚至阿司匹林和血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)在AMI中尚未常规应用。卡维地洛和比索洛尔能明确降低心肌梗死死亡率，但相关临床试验主要针对合并心力衰竭的人群。

阿司匹林、ACEI、他汀类药物以及再灌注治疗已经使当前AMI的病死率大大下降，有理由推测在这种情况下β受体阻滞剂对预后的改善作用可能被其他治疗措施所掩盖，或者说β受体阻滞剂在AMI患者中的常规使用可能变得不那么必要，尤其是对无心律失常、血压正常以及左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)正常的低危患者，有必要重新审视β受体阻滞剂的作用。

2 β受体阻滞剂的作用机制

β受体阻滞剂对AMI有益的机制主要归纳为以下几方面:(1)对冠状动脉粥样斑块形成的阻碍作用:β受体阻滞剂可以抑制肾上腺素能通路介导的心肌细胞凋亡，抑制血小板聚集，改善血流动力学以减少对斑块的切应力，防止斑块破裂，从而减少AMI或再梗死的发生；(2)对交感神经的抑制:其阻滞心脏β受体表现为负性变时、负性变力、负性传导作用，心脏外作用可通过降低交感神经张力使血压下降，最终结果为减少心肌耗氧、缓解心肌缺血、缩小梗死面积、预防室上性及室性心律失常、降低心原性猝死发生率；(3)其改善心肌重构的重要作用可改善心力衰竭症状，减缓LVEF下降，改善心肌梗死后心力衰竭患者的预后。

3 β受体阻滞剂在AM I治疗中的临床证据

3.1 溶栓时代前β受体阻滞剂在AMI短期治疗中的作用

哥德堡试验(The Goteborg Trial)是第一个验证AMI早期使用β受体阻滞剂有益的随机、双盲临床试验。研究显示发病12 h内使用美托洛尔能够降低血浆LDH水平、90 d死亡率及再发心肌梗死。

MIAMI(Metoprolol in acute myocardial infarction)研究入选5 778例临床怀疑AMI的患者，在发病24 h内随机给予静脉美托洛尔或安慰剂，并在随后的15 d内继续口服。两组间总死亡率无差别，美托洛尔组最终确认的心肌梗死和快速心律失常的发生减少。

Yusuf等［3］对心肌梗死后使用β受体阻滞剂的随机临床试验进行汇总分析，发现在胸痛发生最初的几小时内使用β受体阻滞剂可使心肌酶水平降低，胸痛症状改善，但总死亡率、室性心律失常发生率及梗死面积方面的改善不明显。

ISIS-1(The First International Study of Infarct Survival)研究入选16027例患者，结果显示阿替洛尔相对于安慰剂使心血管死亡风险下降15%，早期再梗死下降18%，但获益仅限于早期用药(起病1 d内)的患者。此研究未能证实MIAMI试验中高危患者获益的结论。

3.2 溶栓时代β受体阻滞剂在AMI短期治疗中的作用

TIMIⅡ-B试验是第一个在溶栓时代验证早期使用β受体阻滞剂的临床研究。已接受溶栓治疗的AMI患者早期使用美托洛尔相对于延迟使用显著降低6 d再梗死率及再发胸痛，但两组6 d和1年死亡率及LVEF无差别。

Pfisterer等［4］对GUSTO-1试验进行回顾性分析显示阿替洛尔相对于安慰剂显著降低死亡风险、卒中、休克及心律失常发生，但复发性缺血和再梗死增加。研究者表示造成这一困惑的原因可能是阿替洛尔组患者病情相对较轻。

Freemantle等［5］发表于1999年的29 260例患者的荟萃分析显示心肌梗死后短期使用β受体阻滞剂对全因死亡无显著影响。

COMMIT/CCS-2(Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial)研究入选45 3852例患者，为最大规模的β受体阻滞剂临床试验。发现心肌梗死后早期静脉美托洛尔以及随后大剂量口服对复合终点事件(死亡、再发心肌梗死以及心脏骤停)的影响为中性，其减少再发心肌梗死、心室颤动及心律失常性死亡的益处被心原性休克的显著增加抵消。年龄大于70岁、收缩压小于120 mmHg，来诊时心率大于110次/min和延迟就诊是心原性休克的危险因素，这些患者不应早期静脉使用β受体阻滞剂，这一建议被目前心肌梗死指南所采纳。

Al-Reesi等［6］的荟萃分析显示AMI发病72 h内使用β受体阻滞剂对6周死亡率无影响，但在排除KillipⅢ和Ⅳ级患者后β受体阻滞剂可使死亡率下降0.4%。研究者认为AMI早期存在心肌顿抑，过于积极的β受体阻滞剂治疗可进一步降低心肌收缩力，从而导致血流动力学恶化。

可见，关于AMI后早期使用β受体阻滞剂能否改善短期死亡率，各临床试验的结论较不一致。多个试验证实β受体阻滞剂对减少再梗死和再发心肌缺血有好处，这一点无论是否在溶栓时代均适用。

3.3 β受体阻滞剂改善AMI远期预后作用

挪威噻吗洛尔试验(Norwegian Timolol Trial)是较早着眼于AMI后β受体阻滞剂对远期预后影响的临床试验，噻吗洛尔使用时间为7～28 d，随访时间12～33个月。结果表明噻吗洛尔降低总死亡率达39.4%、心原性猝死44.6%以及再梗死率38.4%。两条生存曲线持续分离至30个月，随后保持平行。Pedersen［7］随访了此试验中患有严重心绞痛、高血压或心律失常的患者至第6年，发现β受体阻滞剂使生存曲线在第72个月时仍保持继续分离的趋势，而在低危患者中未发现这种现象。

美国β受体阻滞剂心脏发作试验(Beta-blocker Heart Attack Trial，BHAT)入选3837例AMI患者，随机给予普萘洛尔和安慰剂。试验被提前结束，普萘洛尔减少总死亡率25%、心原性猝死28%。生存曲线在第一年保持分离趋势，之后趋于平行。Viscoli等［8］对BHAT数据库进行亚组分析后发现普萘洛尔仅对高危患者有益。Georghiade等［9］发现，BHAT试验中仅Q波心肌梗死患者使用普萘洛尔有效。而Hawkins等［10］发现BHAT试验中60岁以上的患者获益大于60岁以下者。

斯德哥尔摩美托洛尔试验(The Stockholm Metoprolol study)中301例AMI患者发病48 h内随机接受安慰剂或口服美托洛尔，随访36个月后发现美托洛尔较安慰剂组猝死风险降低59%、非致死性再梗死降低45%，两组生存曲线在随访期间始终保持分离趋势，研究者建议美托洛尔应服用至心肌梗死后至少3年。

Yusuf等［3］复习了16个心肌梗死后β受体阻滞剂长期治疗的随机临床试验，发现药物可使绝对死亡风险从10%降至8%，再梗死风险下降25%，猝死风险下降30%。Olsson等［11］的meta分析表明，美托洛尔使总死亡率下降19%，心原性猝死下降40%，两组生存曲线在第一年保持分离趋势，之后趋于平行。Freemantle等［5］纳入24 974例患者的一项meta分析也得出相似结论。

APSI试验［12］入选心肌梗死后高危患者，随机分为醋丁洛尔和安慰剂(均服用1年)，随访6年。第一年时死亡相对风险下降48%，此后两组生存曲线保持平行。

综上所述，几乎所有临床试验均得出β受体阻滞剂改善心肌梗死远期预后的结论，基于以上事实，目前急性ST段抬高型心肌梗死指南中建议只要无禁忌证，应在发病24 h内服用β受体阻滞剂，并在出院后无限期使用。然而，上述临床试验均开展于抗血小板治疗及PCI技术普及以前，ACEI、他汀类药物也并未成为“标准”治疗。以现代观点看，这些患者存在治疗不足的状况，因此将其结论用于当下临床实践具有很大局限性，对于不伴随心律失常、高血压、心力衰竭的患者是否需要“常规”使用β受体阻滞剂剂以及使用时限均不明确。

3.4 PCI时代β受体阻滞剂的地位

Kernis等［13］研究了β受体阻滞剂在AMI患者成功实施PCI术后的作用，共纳入2 442例PAMI-2，PAMI No SOS，Stent PAMI和Air PAMI试验中服用或未服用β受体阻滞剂的患者。在多变量分析中，β受体阻滞剂使LVEF＜50%以及多支血管病变患者的6个月死亡率及主要心脏事件风险显著下降，而LVEF正常、单支病变患者未见获益。对于这一结果，研究者的解释是LVEF正常的患者在成功实施PCI后危险程度已经降低至不需长期使用β受体阻滞剂的程度，当然选择偏倚，即病情较轻的患者更倾向于使用β受体阻滞剂可能也对结果产生一定影响。

Halkin等［14］对Cadillac试验的分析阐述了PCI术前静脉β受体阻滞剂的作用。使用β受体阻滞剂的患者更加年轻、有更多高血压及LVEF下降。对于试验前未曾使用β受体阻滞剂的患者，治疗降低了30 d死亡率(1.5%对2.8%)，但对1年死亡率无影响。

Konishi等［15］回顾性分析了251例AMI行直接PCI的患者(平均LVEF 44%)，在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)阻断剂的基础上加用β受体阻滞剂。回顾性随访12个月发现，生存率及无事件率在β受体阻滞剂组较高，无论对低危还是高危患者均如此，β受体阻滞剂尚可改善血浆BNP水平和LVEF。

最近，针对j-Cypher注册研究的亚组分析［16］表明，心肌梗死行PCI术且出院时口服β受体阻滞剂的患者具有更多的高血压、更低的LVEF、更多前降支梗死、更高他汀类药物使用率，3年随访发现除LVEF＜40%的患者外，β受体阻滞剂对总死亡率和主要心脏事件(全因死亡、再发心肌梗死、心力衰竭住院)无显著改善。

OACIS研究为日本开展的一项前瞻、多中心、观察性研究，旨在评价当前临床实践中AMI二级预防药物的效果。对其中5 628例发病24 h内行PCI手术的患者分析［17］发现，使用和未使用β受体阻滞剂对随访1 430 d后的全因死亡、心原性死亡无显著影响(5.2%比6.2%，P=0.786)。然而，经过人群特征配对的亚组分析显示，β受体阻滞剂对高危患者(GRACE评分≥121分或使用利尿剂)可显著降低病死率，但对GRACE评分≥141分的极高危患者则无好处。因此，研究者认为PCI时代AMI的死亡率已经较低，使得β受体阻滞剂的总体获益变得不明显，但对高危患者而言，β受体阻滞剂的获益仍大于其潜在风险，对PCI时代心肌梗死后是否使用β受体阻滞剂应评估患者的个体死亡风险和临床情况，并区别对待。

Zuckerman等［18］对9 583例心肌梗死患者随访33个月后发现，β受体阻滞剂低使用率与不良事件及死亡率增加有关。Ho等［19］同样发现心肌梗死后停用β受体阻滞剂显著增加1年死亡风险。

Choo等［20］最近发表了一篇针对多中心观察性研究COREA-AMI的亚组分析，3 019例PCI术后LVEF≥50%的AMI患者随访3年，结果未使用β受体阻滞剂的患者全因死亡率和心原性死亡显著增加，分别为10.8%比5.7%(P＜0.001)和7.6%比2.6%(P＜0.001)，多变量Cox比例风险模型分析显示β受体阻滞剂显著降低全因死亡率(校正风险比0.633，P=0.004)和心原性死亡(校正风险比0.47，P＜0.001)，匹配倾向指数后结果同前。研究者对此的解释是，研究纳入了较多非ST段抬高型心肌梗死患者，这部分患者行PCI手术较晚，并发症较多，血管病变更重，使用β受体阻滞剂可能获益更多；另一种可能是β受体阻滞剂改善了心肌梗死后的心室重塑。

可见，PCI时代尚无专门针对β受体阻滞剂在AMI中作用的大规模随机对照研究，多数观察性和回顾性研究结果提示对于合并心力衰竭、左心室收缩功能受损、多支血管病变、高GRACE评分的高危患者，β受体阻滞剂将带来不同程度的生存获益，而对左心室收缩功能正常的低危患者，多数研究未显示出β受体阻滞剂对生存的改善。

4 结论

经过复习以上文献可得出如下结论。(1)指南对于当前AMI后β受体阻滞剂使用方面的建议主要基于再灌注时代前的临床试验。PCI时代针对这一问题的研究多为回顾性和观察性，且其中一些试验结果相互冲突。由于缺少足够样本量和严格设计临床试验的支持，目前尚不能对PCI时代AMI后是否应常规使用β受体阻滞剂及使用期限提出明确的指导意见，有必要进一步开展相关研究。(2)多数回顾性分析表明高危患者中使用β受体阻滞剂能够降低远期总死亡率、再梗死率及心原性猝死，而在低危患者中结论较不一致。(3)尚无有力证据显示心肌梗死后β受体阻滞剂使用超过1年能带来额外好处。(4)心肌梗死急性期在血流动力学稳定的情况下建议使用β受体阻滞剂以缓解胸痛症状、减少再梗死和恶性心律失常的发生。(5)合并心力衰竭以及LVEF≤40%的患者仍应坚持服用β受体阻滞剂并达到靶剂量或最大耐受剂量以改善远期预后。

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Re-evaluation of beta blockers in acute myocardial infarction in the reperfusion era

Chong Jia.
Department of Cardiology，Beijing Hospital，Ministry of Health，Beijing 100730，China

Beta blockers； Myocardial infarction；

Chong Jia，Email:chongjia980@ hotmail.com

2014-02-15)

(本文编辑:周白瑜)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.04.018

100730卫生部北京医院心内科

种甲，电子信箱:chongjia980@hotmail.com