刘德平

.专家论坛.

2014年美国心脏协会年会抗凝治疗领域新进展

刘德平

心血管疾病； 血栓栓塞； 抗凝

2014年美国心脏协会年会(American Heart Association，AHA)于11月15—19日在美国芝加哥举行，抗凝治疗一如既往成为热点话题。

1 非瓣膜性心房颤动卒中预防性抗凝治疗

1.1 栓塞、出血的风险评估

最近研究显示，某些生物标记物对预测心房颤动患者发生栓塞风险具有较高的特异性。通过对ACTIVE和AVERROES研究中服用阿司匹林的患者基线NT-proBNP、D-二聚体和肌钙蛋白水平与发生非出血性卒中或全身性栓塞风险的关系进行分析，结果显示，三者均能独立预测血栓栓塞风险，其中，NT-proBNP为最可靠预测因子；但如果预先将CHA2DS2-VASc评分和NT-proBNP纳入分析，则D-二聚体和肌钙蛋白水平对栓塞事件的发生无额外的预测价值。研究指出，如果很好地将临床因素进行分析，则生物标记物对栓塞事件发生风险无额外的预测价值。

出血是心房颤动卒中预防性抗凝治疗中需要特别重视的问题。HAS-BLED和HEMORR2HAGES评分系统均用来评价患者的出血风险。Fauchier等通过将两种评分方法分别用于不同年龄组的非瓣膜性心房颤动患者，评价两种评分系统对出血风险的预测能力。研究共入选533 044例心房颤动患者，结果显示，HAS-BLED和HEMORR2HAGES评分越高的患者出血事件比例也越高。对于老年患者，HASBLED较HEMORR2HAGES具有更好的预测价值；而对于非老年患者，两种评分方法的预测价值差异无统计学意义。但由于HAS-BLED方法简单，其临床实用价值更大。

一项回顾性研究分析40 654例非瓣膜性心房颤动患者发生卒中和大出血后的再住院率。5 521例卒中和8 452例大出血患者中，首次卒中后1年内，与卒中和大出血相关的再住院率分别为22%和18%；首次大出血后1年内，与卒中和大出血相关的再住院率分别为10%和25%。由此可见，非瓣膜性心房颤动患者发生卒中或大出血可显著增加再住院率。

ARISTOTOLE研究评价接受阿哌沙班或华法林治疗的非瓣膜性心房颤动患者既往出血史与临床结局的关系，结果显示，伴既往出血史患者的大出血风险显著高于无出血史患者，阿哌沙班和华法林治疗发生出血的HR分别为1.7和1.5。但阿哌沙班在减少卒中死亡、大出血方面优于华法林治疗。

GARFIELD注册研究入选了12 458例新诊断的非瓣膜性心房颤动患者，其中，医生给予7 350例患者口服抗凝剂处方，在1年的随访期内，1 729例患者停服口服抗凝剂，停用抗凝治疗的患者，其卒中、全身性栓塞事件、大出血及全因死亡率均显著高于坚持抗凝治疗者。

1.2 新型口服抗凝剂用于心房颤动卒中的预防

Martinez在澳大利亚进行的真实世界的研究显示，24 467例新诊断的非瓣膜性心房颤动患者，12 579例预先给予新型口服抗凝剂，11 888例给予华法林，经过平均1.2年的随访，1年后有54.3%的患者仍在服用华法林，而80.7%的患者仍在服用新型口服抗凝剂。因此新型口服抗凝剂用于非瓣膜性心房颤动患者血栓事件的依从性高于华法林。

口服抗凝剂可降低心房颤动患者血栓风险，但相对增加出血风险。Bengtson等评价利伐沙班和达比加群对比华法林用于非瓣膜性心房颤动患者的疗效在真实世界的资料，32 918例服用达比加群，3 301例服用利伐沙班，92 633例服用华法林。经过13个月的随访，共发生1 035例缺血性卒中、225例颅内出血和1 842例胃肠道出血。利伐沙班和达比加群与华法林相比，缺血性卒中发生率相当；利伐沙班和达比加群引起的颅内出血发生率较华法林低，但达比加群导致的胃肠道出血风险较华法林高。

ENGAGE-TIMI-48是评估依度沙班(低剂量、高剂量)或华法林联合抗血小板治疗用于心房颤动患者的疗效和安全性的研究。通过对预先设定的评价全身性栓塞事件的亚组进行分析，全身性栓塞事件的发生与高龄、心房颤动持续时间长、肾功能减退(Ccr≤50 m l/min)等有关。在1 016个终点事件中，共发生73个全身性栓塞事件，62个(85%)累及下肢，其中30个(41%)需要外科手术或介入治疗。和华法林相比，新型抗凝剂能减少全身性栓塞事件，且出血发生率较低。

1.3 复律/消融患者的抗凝治疗

心房颤动消融与围术期血栓栓塞性事件风险相关，既往研究表明心房颤动消融围术期持续应用华法林可降低血栓栓塞风险，然而，新型抗凝剂在消融围术期的使用存在争议。

Rairooz等进行了一项荟萃分析，评估利伐沙班用于心房颤动消融患者的疗效和安全性，共纳入5项研究1 691例非瓣膜性心房颤动患者，其中，736例使用利伐沙班。结果显示，利伐沙班与华法林相比，卒中、全身性栓塞事件及轻微出血事件无差异；但利伐沙班有降低大出血风险的趋势。因此，对于接受射频消融的心房颤动患者，利伐沙班和华法林一样安全有效。

Hashimoto将158例非瓣膜性心房颤动患者在射频消融围术期的不同抗凝治疗情况分为三组:未接受华法林治疗组(在消融前1 d停用华法林)、华法林治疗组和达比加群治疗组。每组患者均在穿刺房间隔后立刻从左心房取血，测定D-二聚体和可溶性纤维蛋白单体聚合物水平，发现消融且未接受华法林治疗组、华法林治疗组和达比加群治疗组的D-二聚体阳性率(≥0.5μg/ml)分别为23%，3%和12%；接受华法林治疗组的可溶性纤维蛋白单体聚合物水平显著低于未接受华法林治疗组，达比加群组介入前两组之间。表明即使短暂停用华法林，也会导致高凝状态。

1.4 联合用药患者抗凝治疗的风险

心房颤动患者在抗凝治疗期间经常联合使用多种其他药物，对于联合用药的疗效和安全性目前尚未完全确定。ROCKET-AF亚组分析利伐沙班与华法林联合用药患者卒中预防的疗效和安全性。14 264例患者中，5 101例(36%)患者联合应用0～4种药物，7 296例(51%)患者联合应用5～9种药物，1 867例(13%)患者联合应用至少10种药物(多药合用)。对比利伐沙班治疗组和华法林治疗组，在预防栓塞事件的发生和导致出血方面差异无统计学意义。但对于利伐沙班联合多药合用者，其大出血事件发生率显著增加。提示，对于利伐沙班联合应用多种药物的患者，应关注其出血风险。

ENGAGE-TIMI-48评估了依度沙班(低剂量、高剂量)或华法林联合抗血小板治疗用于心房颤动患者的疗效和安全性的研究。比较接受低剂量、高剂量的依度沙班和华法林治疗的心房颤动患者栓塞性事件预防的疗效和安全性。共入选21 105例患者，4 912例(23%)接受抗血小板治疗(92%为阿司匹林)。不论是否接受抗血小板治疗，低剂量和高剂量的依度沙班在预防栓塞性事件和导致出血方面均优于华法林。低剂量的依度沙班的净效益(栓塞+出血事件)更佳。同时接受抗血小板治疗的患者，其大出血的发生风险显著增加。

1.5 心房颤动合并其他心血管病患者的抗凝治疗

PINNACLE注册研究纳入了79 875例患者，这些患者在过去12个月内均有心肌梗死或接受支架置入，同时合并心房颤动。分析临床医生在抗凝和抗血小板治疗强度上的选择。根据下列标准评价抗栓治疗的强度，即:抗凝同时抗血小板治疗积3分，抗凝或抗血小板治疗积2分，既不抗凝又不抗血小板治疗积1分。在校正了患者因素后，抗栓治疗的强度中位OR刚好为2.00(1.78～2.21)，提示临床医生在碰到上述情况时，在治疗选择方面(要么抗凝，要么抗血小板)存在很大的变化。因此，需要进行不同的抗凝治疗和抗血小板治疗联合的临床研究。

GARFIELD注册研究入选了12 458例新诊断的非瓣膜性心房颤动患者，其中，20%的患者伴有心力衰竭，其全因死亡率高于没有合并心力衰竭的患者。心功能Ⅲ或Ⅳ级的患者，其全因死亡率、卒中及全身性栓塞事件发生率高于没有心力衰竭的患者。与无心力衰竭的患者相比，合并心力衰竭的患者更多的接受了抗栓治疗。

2 急性冠状动脉综合征患者的抗凝治疗

急性冠状动脉综合征患者长期接受抗凝治疗存在出血风险，因此，抗凝药物在急性冠状动脉综合征患者中的应用需谨慎。APPRAISE-2研究评估阿哌沙班或安慰剂联合一种或两种抗血小板药物用于急性冠状动脉综合征患者的疗效。共入选7 364例患者。1 369例(18.6%)联用一种抗血小板药物治疗，5 995例(81.4%)联用两种抗血小板药物治疗。结果显示，一种抗血小板药物治疗较两种抗血小板药物治疗的心血管事件和全因死亡风险增加，两种抗血小板药物治疗较一种抗血小板药物治疗出血风险增加。与安慰剂相比，阿哌沙班不论是联合一种或两种抗血小板药物治疗，均增加出血风险，但未减少缺血事件的发生。

另外一项荟萃分析对Ⅹa因子抑制剂联合抗血小板药物治疗近期发生的急性冠状动脉综合征的疗效进行了评价。共入选8项随机临床研究、42 898例患者。与标准治疗相比，Ⅹa因子抑制剂显著降低心血管事件(P=0.003)、心肌梗死(P=0.002)和支架血栓事件(P=0.003)，同时，全因死亡和卒中风险呈降低趋势，但显著增加大出血的风险(P＜0.000 1)。因此，在常规治疗的基础上加用Ⅹa因子抑制剂，对于近期发生的急性冠状动脉综合征患者的长期治疗可能获益。

3 新型口服抗凝剂的拮抗剂

新型口服抗凝剂拮抗剂在临床应用中具有重要价值，尤其在临床大出血事件中显得尤为重要。目前研发中的拮抗剂包括Andexanet alfa、4F-PCC等。

Andexanet alfa(Anax)为Ⅹa因子抑制剂的拮抗剂。XNNEXA为一项Ⅲ期、双盲、安慰剂对照研究，比较Anax和安慰剂对阿哌沙班抗凝效果的拮抗作用。主要终点为抗Ⅹa因子活性变化；次要终点为抗Ⅹa因子活性降低≥80%的发生率，基线到峰谷游离阿哌沙班浓度变化，凝血酶变化。结果显示，Anax组抗Ⅹa活性从基线到谷值降低了94%，100%的患者抗Ⅹa活性下降超过80%；与安慰剂对比，Anax组游离阿哌沙班浓度显著降低(P＜0.000 1)，凝血酶生成显著增加(P＜0.000 1)。表明Anax能有效拮抗阿哌沙班的抗凝效果。

一项研究通过分析打孔活检出血时间(BD)、出血容积(BV)和内源性凝血活性(ETP)来评价4FPCC对依度沙班的拮抗效果。共入选22例受试者，结果显示:与安慰剂对比，4F-PCC显著降低患者的BD和BV，显著增加ETP，显著缩短凝血酶时间。因此，Ⅹa因子抑制剂的拮抗剂运用得当可有效逆转治疗过程中出现的大出血事件。

4 抗凝治疗的药物经济学研究

Labiberte等进行了一项研究，比较了利伐沙班和华法林对心房颤动患者住院天数、医疗资源利用及成本的影响，结果显示，利伐沙班组较华法林组显著降低平均全因总住院天数(分别为2.71 d和3.87 d，P=0.032)、门诊就诊次数(分别为25.26次和35.79次，P＜0.001)和总成本(分别为12 274美元和16 056美元，P＜0.001)。ARISTOTLE亚组研究，比较阿哌沙班与华法林用于心房颤动患者的成本效益，结果显示，在2年的观察期内，排除研究药物和监测成本，应用阿哌沙班较华法林每年节约成本306美元，但阿哌沙班药物费用显著高于华法林(分别为6 160美元和1 181美元)，使得每个服用阿哌沙班的患者每年多支出4 673美元。但使用阿哌沙班会使预期寿命延长(分别延长9.92年和9.69年，P＜0.001)，其增量成本效果比(ICER)为76 365美元/年，低于美国人接受的110 000美元/年。因此，从经济学的角度讲，应用利伐沙班或阿哌沙班治疗是经济有效的。

综上所述，新型口服抗凝剂在抗凝领域应用发展迅速，在疗效、安全性、成本效益及依从性等方面优势明显，可作为传统抗凝药物的替代治疗。针对抗凝治疗过程中出现的出血及其他突发事件，抗凝治疗前对特殊人群进行有效的风险评估至关重要，随着特异性拮抗剂的不断进展，医生在临床实践中可更放心地使用新型口服抗凝剂。

Cardiovascular diseases； Thromboembolism； Anticoagulant

New progress in the field of anticoagulation therapy in 2014 American Heart Association's Scientific Sessions

Liu Deping.
Department of Cardiology，Beijing Hospital，Beijing 100730，China

Liu Deping，Email:lliudeping@263.net

2014-12-12)

(本文编辑:周白瑜)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.06.002

100730北京医院心内科

刘德平，电子信箱:lliudeping@263.net