彭喜意 谭小进 唐振旺

.综述.

冠状动脉扩张的发病机制及防治研究进展

彭喜意 谭小进 唐振旺

冠状动脉疾病； 血管扩张； 动脉硬化； 机制； 治疗

冠状动脉扩张(coronary artery ectasia，CAE)为心外膜冠状动脉的局限性或弥漫性扩张，管径扩大超过临近正常段或大于正常值上限的1.5～2.0倍。大约20%～30%的CAE患者被认为是先天性的［1］。目前关于CAE的发病机制仍不明确，有关其病因、临床意义和预后也知之甚少。随着近年来无创影像学检查技术的不断发展，以及经皮冠状动脉介入治疗和抗凝剂、硝酸酯和钙通道阻滞剂等药物的应用，将有助于提高CAE的诊断、治疗和预后。

1 CAE的病因及发病机制

1.1 动脉粥样硬化

50%的CAE可能是由动脉粥样硬化性疾病发展而来的［1］。CAE可能是一种变异型动脉粥样硬化病变。严重的动脉粥样硬化炎性反应，在细胞外基质降解中发挥重要作用，这种作用累及血管中层和外膜时，可导致冠状动脉重构和扩张。然而，令人不解的是，严重的糖尿病似乎并不会有这种炎症效应。

1.2 系统性动脉病

CAE已被证实与动脉系统的其他部分如腹主动脉和周围动脉的动脉瘤形成类似，因此提示CAE可能代表了整个动脉系统管壁的缺陷。CAE的先天性异常与其他异常如二叶式主动脉瓣、主动脉根部扩张、动脉瘤、肺动脉瓣狭窄和心室中隔缺损相关［2］。类似的研究证据还显示，CAE与下肢静脉曲张有一定联系。

1.3 川崎病

川崎病是一种急性的自限性系统性动脉炎，可导致CAE，全世界均有发病，是引起儿童CAE的最常见原因之一，约15%～25%的未经治疗的川崎病患儿在急性期后的3～6个月会出现CAE。此外，川崎病与冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)也有一定的联系。川崎病在亚洲比西方更常见［2］，如日本5岁以下儿童的发病率为每10万174例，而美国儿童的发病率为每10万19例。

1.4 大动脉炎

大动脉炎是指主动脉及其主要分支及肺动脉的慢性进行性非特异性炎变，较少累及冠状动脉，每年的发病率为每100万2.6例。在一项包含62例同时患有大动脉炎和心绞痛患者的大型研究(1961—1989年)中发现，冠状动脉口狭窄发生率73%，CAE发生率17%，此时左冠状动脉狭窄占67%，超过90%的管腔被阻塞，甚至完全阻塞［3］。其他形式的罕见的动脉炎如梅毒，也可以诱发CAE。

1.5 动脉重构

CAE的另一个病理解释是动脉重构，由Glagov等［4］第一次提出。他的理论是基于人类动脉粥样硬化的冠状动脉管腔狭窄之前的早期代偿扩张，刺激出现明显的CAE现象。这种动脉扩张主要发生在外部弹性板，此时影像学检查尚无法察觉，使人认为冠状动脉还没有或只有最低程度的动脉粥样硬化［5］。这种机制表明，动脉壁的易损性是促进急性冠状动脉综合征发展的潜在风险。血流动力学改变(流量、管壁拉伸、剪切应力)也可能是刺激血管重构的触发因素，导致细胞外基质内调节细胞生长、凋亡、迁移的介质合成或激活。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)可以调控细胞外基质的组成，选择性降解细胞外基质成分，在血管重构的过程中发挥重要的作用［6-7］。与阻塞性冠状动脉病变患者相比，CAE患者的MMP-3 5A/5A多态性比例更高。过表达的MMP-3可以导致各种基质蛋白水解酶增强，如蛋白聚糖、层粘连蛋白、纤连蛋白和胶原蛋白类型Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅸ，从而导致血管壁过度扩张［7］。有证据表明，CAE患者血液中的MMP-3水平显著增高，即MMP和它们的内源性组织抑制剂之间已经失衡［8］。在川崎病的患者中也观察到CAE和MMP-3水平之间存在着类似的联系。因此，动脉重构的解释还不完全清晰，基于目前的认识，难以完全解释CAE。

1.6 炎症

目前的文献资料尚未能提供CAE的特异性生物标志物。已知的一些生物标志物在动脉粥样硬化时同样也会出现异常，因此解释为出现了相同的炎症反应。但是还有一些其他的标志物在CAE中高于动脉粥样硬化。细胞因子、肿瘤坏死因子和白细胞介素6是常见的系统性炎症标志物，被发现在50%的CAE患者中升高，尤其是在那些有证据表明伴有动脉粥样硬化的患者［8］。另一方面，像炎症细胞类的标志物如白细胞计数、单核细胞计数和C反应蛋白，与CAE的存在也密切相关，但是并不特异［7］。此外，可溶性黏附分子［如细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)和血管细胞间黏附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM)］也被发现在单独的CAE和伴有阻塞性冠心病的CAE比不伴有CAE的阻塞性冠心病患者中高。这些表明，严重的冠状动脉壁炎症可能在CAE的发病机制中发挥着重要作用［9］。

1.7 一氧化氮(nitricoxide，NO)对内皮的过度刺激

NO和NO供体对内皮的过度刺激可以导致异常的CAE。炎症细胞通过诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)介导NO的生成，导致NO的水平和有毒产物升高，降解弹性蛋白，破坏细胞外基质。研究表明，NO的生成增加之后，可以增加局部组织间隙的乙酰胆碱浓度［10］。在接触过橙剂的越南退伍军人中，也观察到了大量CAE的发生。这种复合物可以抑制乙酰胆碱酯酶，导致乙酰胆碱的水平升高和NO生成增强。这表明NO的过度刺激可以促进CAE。Johanning等［11］的研究表明，生成的NO在炎症和动脉瘤的发病中起着重要的作用，而抑制NO可以限制主动脉的动脉瘤扩张。

2 CAE的临床表现和影像学诊断

2.1 心绞痛

CAE的主要临床表现为心绞痛，有的出现心悸、胸闷。绝大多数CAE患者合并有CAD，目前考虑CAE出现心肌缺血症状主要与以下机制有关:(1)CAE患者冠状动脉血流缓慢，发生心绞痛的危险增加，但是症状与冠状动脉血管的狭窄程度无明显关联；(2)CAE时血流量虽然增加，但是冠状动脉血流储备降低，表明CAE患者可能存在微循环功能障碍；(3)CAE易并发血栓形成，血管扩张部位血流缓慢，内皮功能紊乱，容易形成血栓或远端微栓塞［12］。

2.2 心肌梗死

据报道，极少数CAE患者可以发生ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、室性心律失常、心脏性猝死。冠状动脉的三支血管均可发生CAE，但75%的CAE患者只累及单支血管。在合并冠心病的患者中，CAE最常累及的部位是右冠状动脉近、中段，其发生率高达60%，然后是左前降支和回旋支，但右冠状动脉高发CAE的病理机制并不清楚。研究发现，在109例ST段抬高型心肌梗死或急性冠状动脉综合征患者中，1/3的CAE主要是发生在右冠状动脉原发病变的血管膨胀处；2/3发生在有动脉狭窄的原发病变处，在其他血管也偶可发现［13］。

2.3 影像学诊断

冠状动脉造影是CAE最主要和直接的诊断方法，能够直观地了解瘤体形状、异常血流、病变部位和数目等。但血管内超声能鉴别真性和假性血管瘤，故有学者将血管内超声作为诊断冠状动脉扩张的金标准［13］。此外，还有一些无创性影像学检查方法如冠状动脉超声心动图显像、冠状动脉CT、心脏磁共振成像和核素显像等［14］。超声对于诊断川崎病引起的青少年CAE有着重要的价值，同时也可了解心肌炎的特征或主动脉扩张的情况，但对于冠状动脉整体情况的评价远不如其他影像学手段，如CT或心脏磁共振成像。目前多排螺旋CT和强化心脏磁共振成像可准确提供冠状血管病变的来源和病变情况，特别是在发现异常血管起源方面［15］。与CT比较，心脏磁共振成像可以避免X线和造影剂的损害，同时显示血流和血栓的情况，更具临床价值。

3 治疗策略

目前的治疗方案主要包括抗凝剂、抗血小板药物、冠状动脉扩张剂、血管成形术和冠状动脉旁路移植术，其中药物治疗主要是作为非阻塞性CAE的首要选择。

3.1 口服抗凝药物或抗血小板药物

对于单纯的CAE患者，治疗的目的是减少高炎症状态和血流缓慢所致的血栓形成风险，那么口服抗凝治疗可能是一个合适的选择。然而，单纯口服抗凝剂还是会有增加血小板活性和血小板平均体积的局限性。对于混合型CAE患者，Dempoulos等［16］的研究发现，额外的口服抗凝治疗效果并不明显。但是这种关于抗凝治疗相互矛盾的观点，并不妨碍当机体存在潜在的动脉粥样硬化时使用阿司匹林。行经皮冠状动脉介入治疗时，也应该进行双重抗血小板治疗。Young等［17］指出，三重抗凝治疗尤其适用于急性CAE与血栓所致的心肌梗死。虽然口服抗凝剂仍被用于非扩张性梗死，但其潜在促进扩张冠状动脉进一步形成血栓的风险，比例可高达32%［18］。然而，经皮冠状动脉介入治疗后，糖蛋白抑制剂注入作为一种常规治疗，似乎是一个合理的治疗策略，但其应用的临床疗效和预后仍需进一步研究。

3.2 血管舒张药

冠状动脉痉挛被认为是合并有动脉粥样硬化的CAE患者出现缺血性症状的主要原因。硝酸酯是广泛应用的冠状血管扩张剂，可以缓解阻塞性CAD的症状。在单一的CAE中，他们可能会加剧应激诱导的缺血，因此不推荐使用［19］。相反，钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂可以考虑作为治疗CAE患者的主要血管舒张药。

3.3 手术治疗

当最大剂量的药物治疗仍然无效时，经皮冠状血管再生和手术可以成功改善阻塞性病变患者的症状或严重缺血的情况。对于左主干动脉瘤、瘤体直径＞10 mm或瘤体达起源血管直径的3～4倍的冠状动脉瘤患者首选手术治疗，可根据瘤体大小、侧支分布和狭窄程度，采用冠状动脉旁路手术同时结扎或切除血管瘤。对于并发危及生命的不良事件，如瘤体有破裂的危险、瘤体内巨大的血栓形成、合并冠状动脉瘘、合并严重的冠状动脉狭窄、瘤体巨大产生心脏压迫症状时，应考虑紧急外科手术处理［20］。

CAE相关的心肌梗死早期通常考虑直接冠状动脉介入治疗，因为这部分患者血栓负荷重，血流缓慢，远端栓塞发生率高［17］。冠状动脉旁路移植术、动脉瘤切除术和单纯血栓切除术多年来被认为是伴有CAD的CAE患者手术的主要方式。目前对于伴有阻塞性CAD的CAE患者的治疗，置入支架被认为是有效的［21］。合理地在CAE的狭窄部位置入支架，可以使管壁重新恢复连续性，减少血流对瘤体的冲击，进而达到修复瘤体的目的。但是由于其血液的高凝倾向，支架内血栓形成仍然是临床上的一个难题。

4 小结

据资料显示，CAE在临床实践中并不少见，动脉粥样硬化在其发生中起重要作用。CAE患者最常见的症状是心绞痛，并且伴随着发生心血管事件包括心肌梗死甚至猝死的风险。血流缓慢、微栓塞、血栓形成、痉挛、自发性冠状动脉夹层和激活的血小板增加都是CAE发生心肌缺血的潜在原因。关于其发病的具体机制尚不完全清楚，理想的治疗方案尚不确定。目前，还未出台治疗CAE的指南。使用抗凝剂、硝酸酯和β受体阻滞剂等药物还存在争议。手术和经皮血管再生技术已经证实是可行的。但是仍需要大型的前瞻性研究来评估不同治疗方法的疗效、风险和益处。

［1］Boles U，Zhao Y，David S，et al.Pure coronary ectasia differs from atherosclerosis:morphological and risk factors analysis［J］. Int JCardiol，2012，155:321-323.

［2］Saundankar J，Yim D，Itotoh B，et al.The epidemiology and clinical features of kawasaki disease in australia［J］.Pediatrics，2014，133:e1009-1014.

［3］Mavrogeni S.Coronary artery ectasia:from diagnosis to treatment［J］.Hellenic JCardiol，2010，51:158-163.

［4］Glagov S，Weisenberg E，Zarins CK，et al.Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries［J］.N Engl JMed，1987，316:1371-1375.

［5］Balin M，Celik A，Kobat MA.The association between soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 levels and patients with isolated coronary artery ectasia［J］.J Thromb Thrombolysis，2012，33:239-245.

［6］Boles U，Eriksson P，Zhao Y，et al.Coronary artery ectasia: remains a clinical dilemma［J］.Coron Artery Dis，2010，21: 318-320.

［7］Wu W，Zhang SY，Yan Y，et al.The role of growth differentiation factor-15 with matrix metalloproteinase-9 in patients with isolated coronary artery ectasia［J］.Chin J Cardiovasc Med，2013，18:161-165.(in Chinese)吴炜，张抒扬，颜毅，等.生长分化因子-15和基质金属蛋白酶-9在单纯冠状动脉扩张中的作用［J］.中国心血管杂志，2013，18:161-165.

［8］Guo YL，Luo SH，Tang Y，et al.Association of red cell distribution width with the presence of coronary artery ectasia［J］.Clin Lab，2014，60:199-205.

［9］Li JJ，Nie SP，Qian XW，et al.Chronic inflammatory status in patients with coronary artery ectasia［J］.Cytokine，2009，46: 61-64.

［10］Li XL，Hong LF，Jia YJ，et al.Significance of red cell distribution width measurement for the patients with isolated coronary artery ectasia［J］.JTransl Med，2014，12:62.

［11］Johanning JM，Franklin DP，Han DC，et al.Inhibition of inducible nitric oxide synthase limits nitric oxide production and experimental aneurysm expansion［J］.JVasc Surg，2001，33: 579-586.

［12］Pursnani A，Jacobs JE，Saremi F，et al.Coronary CTA assessment of coronary anomalies［J］.J Cardiovasc Comput Tomogr，2012，6:48-59.

［13］Kuhl M，Varma C.A case of acute coronary thrombosis in diffuse coronary artery ectasia［J］.J Invasive Cardiol，2008，20:E23-E25.

［14］Zeina AR，Sharif D，Blinder J，et al.Noninvasive assessment of coronary artery ectasia using multidetector computed tomography［J］.Coron Artery Dis，2007，18:175-180.

［15］Diaz-Zamudio M，Bacilio-Perez U，Herrera-Zarza MC，et al. Coronary artery aneurysms and ectasia:role of coronary CT angiography［J］.Radiographics，2009，29:1939-1954.

［16］Demopoulos VP，Olympios CD，Fakiolas CN，et al.The natural history of aneurysmal coronary artery disease［J］.Heart，1997，78:136-141.

［17］Young K，Earl T，Selzer F，et al.Trends in major entry site complications from percutaneous coronary intervention(from the Dynamic Registry)［J］.Am JCardiol，2014，113:626-630.

［18］Giombolini C，Notaristefano S，Santucci S，et al.AngioJet thrombectomy for the treatment of coronary artery aneurysm after failed thrombolysis in acutemyocardial infarction［J］.Heart Int，2006，2:94.

［19］Kruger D，Stierle U，Herrmann G，et al.Exercise-induced myocardial ischemia in isolated coronary artery ectasias and aneurysms(“dilated coronopathy“)［J］.J Am Coll Cardiol，1999，34:1461-1470.

［20］Antoniadis AP，Chatzizisis YS，Giannoglou GD.Pathogenetic mechanisms of coronary ectasia［J］.Int JCardiol，2008，130: 335-343.

［21］Meraj PM，Makaryus AN，Boxt LM.An unusual combination of myocardial bridging and coronary artery aneurysm identified on 64-detector coronary angiography［J］.Int JCardiovasc Imaging，2007，23:649-653.

Coronary artery disease； Vasodilation；Arteriosclerosis； Mechanism； Therapy

Research progress in pathogenesis and therapy of coronary artery ectasia

Peng Xiyi，Tan Xiaojin，Tang Zhenwang.
Department of Cardiology，the First Hospital Affiliated to University of South China，Hengyang 421001，China

Tan Xiaojin，Email:xiaojin88@ hotmail.com

2014-06-10)

(本文编辑:谭潇)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.06.016

421001衡阳，南华大学附属第一医院心内科

谭小进，电子信箱:xiaojin88@hotmail.com