张丛 李涛

作者单位：273500 山东省，邹城市人民医院心内科

心房颤动的抗栓治疗

张丛 李涛

作者单位：273500 山东省，邹城市人民医院心内科

心房颤动； 抗栓治疗； 新抗凝药； 治疗方案

心房颤动（房颤）是临床最常见的心律失常之一，是脑卒中的主要原因，房颤并发的脑卒中有较高的死亡率及致残率。2010年欧洲心脏病学会（ESC）房颤指南指出：抗栓治疗是房颤治疗中永恒的主题[1]。而我国的华法林治疗率仅为2.0%，且治疗强度亦达不到要求。这与医师对其治疗的紧迫性及必要性认识不足和高估出血风险不无关系。提高抗栓治疗的认识是亟待解决的问题，为此，将有关问题进行综述。

1 抗栓治疗的基本理论

1.1 房颤的分类 2010（ESC）房颤指南根据房颤（Af）的表现及持续时间将其分为5型[1]：①初次诊断房颤：第一次被诊断的房颤；②阵发性房颤：持续＜48 h；③持续性房颤：持续＞7 d；④长期持续性房颤：持续超过1年；⑤持久性房颤：长期存在的房颤，被患者和医生接受，不再建议复律。

1.2 房颤临床症状分级 2010（ESC）房颤指南推荐用EHRA评分评价房颤患者症状对日常活动的影响。EHRA分级[1]：①EHRAⅠ：无症状；②EHRAⅡ：症状轻微，日常活动不受限制；③EHRAⅢ：症状明显，日常活动明显受限；④EHRAⅣ：不能从事任何活动。

1.3 房颤的危险分层 根据房颤并发脑卒中的风险进行危险分层，危险分层有利于治疗方案的选择。

1.3.1 CHADS2评分[2]是最常用的危险分层方案，其中包括心衰、高血压、＞75岁、糖尿病（各记1分），脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史（各记2分）。0分为低风险，1～2分为中风险，≥3分为高风险。

1.3.2 CHA2DS2-VASC评分[3]2010（ESC）指南推荐。其包括：①主要因素：脑卒中或TIA史、血栓栓塞、年龄＞75岁；②临床相关非主要因素：心衰、高血压、糖尿病、女性、年龄65～74岁、血管疾病（心肌梗死、复杂主动脉斑块、周围血管病）。主要因素记2分，非主要因素记1分。推荐治疗方案：≥2分，使用口服抗凝药（OAC），1分，使用OAC或阿司匹林，倾向于用OAC，0分，使用阿司匹林或者不用抗凝，倾向于不用。Olesen等[4]比较房颤注册人群中两种评分预测外周栓塞及脑卒中的能力，发现CHA2DS2-VASC评分明显占优。

1.4 房颤患者出血风险的评估 HAS-BLED评分[5]被推荐为简单的出血风险评估方案。其包括：①未控制的高血压；②肝、肾功能异常；③脑卒中史；④出血史或倾向；⑤国际标准化比值（INR）不稳定；⑥年龄＞65岁；⑦药物（服用抗血小板药物或非甾体类抗炎药）；⑧嗜酒等。合并3个以上危险因素为高出血风险，其无论是口服阿司匹林或者OAC，均应在初始阶段即应严密随访定期复查INR，并注意应对上述危险因素进行治疗。

1.5 国际标准化比值 是WHO指定为OAC的监测指标。国外研究证明[6]，INR 2.0～3.0抗凝效果最好，出血率不增加，INR＜1.5是无效治疗，INR＞3.0出血风险增加。2010（ESC）房颤指南及2011 ACCP/AHA/HRS美国新指南[7]均强调治疗达标（INR 2.0～3.0）。美国ACCP房颤治疗指南及AHA/ACC华法林使用指南均指出[8,9]：凡使用华法林抗凝治疗的患者，无论是否合并栓塞的高危风险，也无论年龄大小，INR目标均定为2.0～3.0。

1.6 INR达标后持续治疗时间（TTR） 是观察抗凝效果的良好指标，要求＞60%，若＜60%有可能完全抵消服用华法林的获益[10]。

1.7 抗栓治疗的适应证 ①除了孤立性房颤及有OAC禁忌证的房颤均需长期抗栓治疗[7]；②任何方法复律前后；③CHA2DS2-VASC≥2分者。

1.8 抗栓治疗的禁忌证 ①围术期（含眼及口腔手术）或外伤；②明显的肝肾功能损害；③中重度高血压（BP＞160/100 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）；④凝血功能障碍伴出血倾向；⑤活动性消化性溃疡；⑥妊娠；⑦其他出血性疾病。

2 抗栓药物的作用机制

2.1 阿司匹林 是最常见的抗血小板聚集药，其通过抑制环氧合酶（COX）起作用。小剂量（75～80 mg/d）抑制COX-1使TXA2产生减少，抑制血管收缩及血小板聚集，一次量仅部分抑制，需连用4～5 d蓄积后才能发挥最大作用[11]。大剂量时抑制COX-2，从而抑制PGI2使胃黏膜保护减弱，故大剂量阿司匹林只能增加毒性而不增加疗效。ACCP缺血性卒中抗栓和溶栓指南[12]推荐未接受溶栓治疗的患者，在急性卒中 24～48 h内口服阿司匹林（首剂 150～325 mg），然后 50～100 mg/d维持。其副作用为消化道出血及阿司匹林哮喘。

2.2 氯吡格雷 是噻吩并吡啶类衍生物，其机制是通过抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板的受体结合，抑制ADP介导血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体活化，从而抑制血小板聚集，且还轻度抑制凝血酶及胶原诱导的血小板聚集。氯吡格雷常与阿司匹林合用（阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d），由于二者作用血小板聚集两个独立环节，联合用药抗血小板作用明显增强，出血风险无增加[13,14]。氯吡格雷75 mg/d由于疗效滞后（3～5 d），不适合急症患者。可用一次负荷量300 mg后75 mg/d，可迅速达抗凝作用，防消化道出血应与PPI、H2受体拮抗剂合用。

2.3 华法林 50年来房颤抗凝的首选药物，其机制是通过抑制Vitk环氧化物还原酶，阻止氢醌合成，从而抑制Vitk依赖凝血因子，Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ、Xa因子γ羧化作用，并抑制肝细胞凝血因子合成起抗栓作用，还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集作用。一项预防脑卒中风险的荟萃分析显示[15]：华法林可使脑卒中风险下降68%。因其经肝细胞P450代谢，故与许多种药物与食物有相互作用。其缺点是治疗窗窄，剂量个体差异性大，潜在出血风险，频繁监测INR，初始3～5 d一次，稳定后一月一次等。

2.4 达比加群 是第二代直接凝血酶抑制剂，半衰期12～17 h，起效快，与药物相互作用少，80%经肾排泄，每日口服（150 mg Bid、110 mg Bid）2次，无需监测INR。其机制是达比加群与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白元裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布反应的最后环节及血栓形成，也可从凝血酶的结合点离解形成可逆性抗凝作用[16]。因80% 从肾排泄，故肾功不全者慎用。RE-LY[17]研究中，18 113例房颤患者随机分为达比加群110 mg Bid、达比加群150 mg Bid和华法林（INR 2.0～3.0）组，主要终点事件是脑卒中和血栓栓塞，随访2年，发现达比加群150 mg Bid组主要事件发生率高于华法林，轻微增加出血风险，达比加群110 mg Bid组主要事件与华法林相似，但显著降低出血率（每年2.71%比每年3.36%，P=0.003），两种剂量达比加群均显著降低颅内出血，且无肝中毒。目前，房颤患者长期预防血栓事件中，使用达比加群150 mg Bid及75 mg Bid（严重肾功能不全），已通过美国FDA审核。

2.5 利伐沙班 是直接Xa因子抑制剂，75%经肠肝排泄，半衰期 5～13 h，每日口服（20 mg/d）一次，无需监测 INR。其机制是高度选择竞争性与Xa因子的活性位点结合，可逆性抑制游离的、结合的Xa因子及凝血酶复合物活化，而对血小板无直接作用[18]。ROCKETAF[19]研究入选45国家、1178个临床中心14 264例研究对象，随机分利伐沙班20 mg/d（Ccr 35～45 ml/min）和华法林（INR 2.5）两组，主要终点事件为脑卒中或血栓栓塞，随访19个月。结果主要事件发病率利伐沙班优于华法林（1.17%比2.46%），所有关键的次要事件利伐沙班优于华法林，而严重的不良事件（心肌梗死、肝酶上升）相似。2011年11、12月美国FDA及欧盟相继批准利伐沙班用于房颤患者预防脑卒中。

2.6 阿哌沙班 其药理作用与利伐沙班相似，均是Xa因子竞争性抑制剂，半衰期9～12 h，80%经肠道排泄，每日服药2次（5mg Bid），无需监测 INR。ARISTOTLE[20]研究，入选 40个国家18 000例房颤患者，随机分析阿哌沙班（5 mg Bid）和调节剂量华法林（INR2.0～3.0）两组，平均随访1.8年。结果示阿哌沙班可使脑卒中风险降低21.6%，出血风险降低31.1%，全因性死亡率降低10.6%，出血性脑卒中减少48.7%。该研究证明：阿哌沙班预防脑卒中及血栓血塞风险明显优于华法林，且出血风险、出血性卒中及全因性死亡率明显降低，是三种新抗凝药中唯一能降低出血率及死亡率的药物。

3 抗栓的治疗方案

3.1 治疗原则 ①严格掌握抗栓治疗的适应证及禁忌证；②治疗方案与房颤的类型无关；③对每一个患者均进行出血风险评估，对高出血风险者应密切观察，并制订抢救预案；④永远将患者的安全问题放在第一位，遵循个体化原则，与患者充分沟通，充分结合患者意愿选择治疗方案。

3.2 替代治疗方案 适用于低脑卒中风险、有OAC禁忌证和不愿进行OAC者。①阿司匹林：81～325 mg/d。②阿司匹林100 mg与氯吡格雷75 mg/d联用，抗栓疗效明显加强，而出血风险仅轻度增加[21]。③达比加群：RE-LY研究[17]认为，对＜75岁合并1个主要高危因素者，高剂量达比加群更优；对≥75岁的患者，低剂量的达比加群可能是降低出血风险的最好选择。2011美国新指南指出：非瓣膜性房颤伴肝肾功能正常者，可用达比加群替代华法林，低出血风险者用150 mg Bid，高出血风险者110 mg Bid。④阿哌沙班：5 mg Bid。AVERROSE[22]研究是随机、双盲研究，入选36个国家5599例房颤伴脑卒中高风险患者，平均随访1.1年。结果示阿哌沙班比阿司匹林更有效降低脑卒中及血栓栓塞事件，且未增加出血事件。

3.3 华法林治疗方案

3.3.1 华法林的用法 国人初始剂量3 mg/d，＞75岁或高出血风险2 mg/d，每3～5 d测一次INR，根据INR值增减华法林，每次增减幅度为0.5～1.0 mg，直至INR稳定在2.0～3.0，二尖瓣病变者控制在2.5～3.5[23]。荟萃分析表明[15]，服用调整剂量的华法林（INR 2.0～3.0）与安慰剂对比，脑卒中风险下降64%，全因性死亡率下降26%；与阿司匹林相比脑卒中风险下降39%，而出血性脑卒中并未增加。孙艺红和胡大一[24]指出，合理INR幅度为1.5～3.0，高龄不是服用华法林的禁忌证，但剂量宜适当降低。使用华法林时应注意[25]：①选择合适的剂量；②密切监测INR；③注意药物相互作用及危险因素；④保持合适 INR（2.0～3.0）。

3.3.2 择期手术 对无机械瓣且有出血风险者，可中断抗凝治疗一周，且不宜以肝素替代治疗，术后及时恢复治疗[7]。若超过一周，则可用肝素替代治疗，但疗效不明，这期间可用阿司匹林维持，若长期中断治疗，则需二联抗血小板药[7，26]。

3.3.3 PCI及ASC的治疗 ①置入裸金属支架者，推荐三联治疗（华法林、阿司匹林、氯吡格雷）1个月，第2～3个月用华法林加另一种抗血小板药，此后停用华法林，继用二联抗血小板药12个月。②置入药物洗脱支架（DES）：用三联治疗2～6个月，此后停用华法林，继用二联抗血小板药至12个月。③ACS：若无禁忌证，应用三联治疗。高出血风险伴置入裸支架者，治疗4周，低出血风险者，应用3～6个月。

3.3.4 抗栓治疗过程中新出现的并发症 抗栓治疗过程中新出现血栓栓塞，可不必加用抗血小板药，仅将INR调整至3.0～3.5即可，若新出现ACS，则必须加用一种抗血小板药。

3.3.5 华法林与达比加群交替应用方案[27]①建议待INR降至2.0时，再以达比加群替代华法林。②再次使用华法林时，若肾功能正常，先合用达比加群3 d再停用达比加群；肾功能不全者，先停达比加群，第2天再用华法林。③择期手术，肾功能正常者，停用达比加群2 d后手术；肾功能异常者，需停用达比加群3～5 d后手术。

3.4 利伐沙班治疗方案 20 mg/d，无需监测INR。2011年11、12月美国FDA及欧盟相继批准利伐沙班用于房颤患者预防脑卒中。ROKETAF[19]研究对象有13%的亚洲人，故其成果对亚洲有一定意义。

3.5 复律期间的抗栓方案 2010 ESC指南建议无论采取何种方法复律（电击、口服或静脉用药），复律前后均需抗栓治疗。⑴房颤持续＞48 h或持续时间不明者，在复律前3周和复律后4周应进行OAC治疗（INR 2.0～3.0）。⑵对血液动力学不稳定需紧急复律的房颤患者，可使用肝素，使APTT达正常的1.5～2.0倍。肝素化后紧急复律，复律后再进行OAC至少4周。肝素化具体方案[28]：①肝素80 U/kg快速推注。②肝素 18 U·kg-1·h-1静脉输注（肝素浓度为 40 U/ml，通常为20 000 U/500 ml）。③推注后6 h检查APTT。④按需调整肝素用量：a.APTT＜35 s，重复推注80 U/kg，然后输注剂量增加 4 U·kg-1·h-1；b.APTT 35～45 s，重复推注 80 U/kg，然后输注剂量增加 2 U·kg-1·h-1；c.APTT 46～70 s，不调整；d.APTT 71～90 s，减量 2 U·kg-1·h-1；e.APTT＞90 s，暂停用药 1 h，然后减量3 U·kg-1·h-1。⑤调整剂量6 h后复查APTT；当连续2次APTT都在治疗范围内，每24 h复查一次。⑶房颤＜48 h者利用食管超声（TOE）指导优先复律或是抗栓治疗：如TOE排除左心房或左心耳血栓，肝素抗凝后可立即复律，复律后加用OAC，应用到 OAC起效后（INR 2.0）停用肝素，而OAC持续4周。如TOE确认血栓存在，则先OAC（INR 2.0～3.0）至少3周后复查TOE，若血栓消失则进行复律，否则只能选择心率控制。

4 出血的诊断与治疗

4.1 出血标准 传统上的TIMI、GUSTO、ACUTTY、GRACE、ISTH等，由于不同的临床研究所采取的出血定义标准不同，由此导致许多资料无法横向比较。最近出血协会的BARC标准，克服了既往研究中的缺陷，经临床心血管病研究出血事件，且简单易行。BARC标准[29]：①Type 0：无出血。②Type 1：出血未引起患者注意。③Type 2：任何明显出血（如通过影像学发现的出血、预料外的出血），虽达不到3、4、5型出血标准，但需非外科的药物干预或住院及严密观察。④Type 3：3a，出血导致 Hb 下降，但＜5.0 g/L，需要输血；3b，出血导致Hb下降≥5.0 g/L、心包填塞、需外科处理的出血（除外牙科、皮肤科、鼻科、痔瘘科）；3C，颅出血（除外微出血）、脊髓出血、眼出血造成失明。⑤Type 4（CABG相关出血）：48 h内出现的围术期颅内出血、需再次开胸处理的出血、48 h内需输血≥5单位，如果CABG相关出血未达到Type 3标准，就归为未出血类别。⑥Type 5：致命性出血。Type 5a：可能致命性出血，没有尸检或影像证实，通过临床怀疑；Type 5b：明显出血或没有尸检或影像证实的致命性出血。

4.2 出血的治疗 ⑴出血的治疗方法：2010（ESC）指南指出，最简单的方法是抗栓药物部分或完全停用，甚或使用特殊药物拮抗抗栓药物作用。停药无疑是把患者重新暴露在再栓塞的风险之中，应告知患者征其同意并签字。⑵对置入支架或应使用双联抗血小板治疗的患者，在停药时应评估支架血栓风险及停药的益处，决定停用一种或完全停用，一旦出血控制应尽快恢复治疗。⑶ACS患者：由于ACS的特殊性，其原则[30]：①小出血应优先考虑不中断治疗；②出现大出血时，应在CCU或ICU中严密观察，大出血需要中断或逆转所有抗血小板及抗凝治疗，除非是出血被完全控制；③血流动力学不稳定时考虑输血；④ACS患者输血是增加而不是减少不良事件，所以红血球比容＞25%或Hb＞80 g/L时禁输血。

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