潘 泓，潘静薇，陆志刚，魏 盟

(上海交通大学附属第六人民医院心内科，上海 200233)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一类严重威胁人类生存的终末期临床综合征，其人群发病率约2‰［1］。近20年，发病率呈不断上升趋势。心力衰竭会导致肾功能下降，反之肾功能不全会加重心力衰竭，产生恶性循环。因此，早期发现并及时治疗与CHF相并存的肾功能损害，与改善心功能同等重要。脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N端前体脑钠肽(N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP)是目前公认的诊断心功能不全的敏感指标［1-2］。随着研究的深入，心肌肌钙蛋白(cardiac troponin I，cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CKMB)指标在评价心功能不全患者预后的地位不断提高［3］。但是在实际的应用过程中影响血浆cTnI、BNP、NT-proBNP 水平的因素颇多，临床工作中发现，虽然NT-proBNP和BNP在心力衰竭诊断中非常敏感，但是当患者合并肾功能不全时NT-proBNP升高更加显著，甚至出现与BNP分析的状态，查找相关文献发现，肾功能对NT-proBNP代谢影响较大，为明确肾功能心功能与 BNP、NT-proBNP的关系，本研究入选心力衰竭合并或不合并肾功能不全患者，前瞻性分析心力衰竭合并肾功能不全的患者血浆 BNP、NT-proBNP的评价意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究纳入2010年10月—2012年10月上海交通大学附属第六人民医院心内科住院的心力衰竭患者。排除标准主要包括:(1)重症感染及脓毒血症、急性冠脉综合征、急性心肌梗死等合并症;(2)阻塞性肺部疾病、肺功能不全、急性肺栓塞;(3)内分泌系统疾病(如甲亢、甲减、Cushing综合征;)(4)急、慢性肝脏疾病(转氨酶高于正常上限2倍);(5)肿瘤。肾功能不全指标参考同位素GFR。试验经医院伦理委员会批准，研究对象均自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 采集基线数据 采用统一设计的表格，由心内科专科医师完成统一的调查表。内容包括人口学特征、心力衰竭的主要因素情况、合并症、目前用药情况。并测量血压、身高、体质量等。心力衰竭诊断标准采用NYHA分级。

1.2.2 实验室检查 血常规、血生化、及测定血浆NT-proBNP、BNP、cTnI、CK-MB 和经胸超声心动图检查，指标包括左房内径(LAD)、左室舒张末期内径(LVDd)、肺动脉收缩压(PASP)和左室射血分数(LVEF)。

1.2.3 ELISA检测 清晨空腹于平卧位采肘静脉血，置EDTA抗凝管中混匀，获得标本后于2 h内在4℃、2 000×g离心20 min，血浆分离后置－70℃冰箱保存;检测NT-proBNP、BNP试剂盒为德国Roche公司生产，检测 cTnI及 CK-MB试剂盒为美国Beckman公司生产。

1.3 统计分析

2 结 果

2.1 研究对象的临床特征

194例心力衰竭患者，平均年龄为72±11岁。其中男性 122 例(62.9%)，女性 72 例(37.1%)。心力衰竭分级比例:NYHAⅡ级19.5%，NYHAⅢ级61%，NYHAⅣ级19.5%。基线数据两组间无显著差异，见表1。

表1 两组间基线数据比较Tab.1 Comparison of baseline data in two groups

2.2 肾功能不全与肾功能正常组患者临床指标比较

根据肾功能不全的通用诊断标准，GFR＜60 ml/min/1.73 m2者诊断为肾功能不全，本实验依据同位素GFR数值将患者分为两组，同位素GFR值≥60 ml/min/1.73 m2的患者96例，同位素GFR值＜60 ml/min/1.73 m2的患者98例。结果显示:两组患者在HYHA心功能分级、心超指标、BNP及CK-MB指标上无统计学差异，见表2。

表2 两组间实验室检测和超声结果比较Tab.2 Comparison of laboratory tests and ultrasound data between two groups

2.3 GFR和放免参数相关分析

采用Spearman统计分析方法，发现肌钙蛋白cTnI与 GFR 显著相关(r= －0.411，P＜0.001);Log(NT-proBNP/BNP)与GFR显著相关(r=－0.776，P＜0.001)，见图1。

图1 Log(NT-proBNP/BNP)及cTnI与同位素的相关性分析)Fig.1 Analysis of correlate Log(NT-proBNP/BNP)and cTnI with isotopic GFR

2.4 探讨NT-proBNP/BNP及cTnI影响因素

在入组患者中进一步探讨NT-proBNP/BNP和cTnI的独立影响因素，使用了2个逐步多元回归分析模型。第一个模型因变量为NT-proBNP/BNP，第二个模型因变量为cTnI。两个模型的自变量包括性别、年龄、BMI、血压、血常规及生化、合并疾病、服用药物、心功能HYHA分级、超声心动图指标，2个模型均显示，同位素 GFR是 NT-proBNP/BNP和cTnI的独立影响因子，见表3、4。

表3 NT-proBNP/BNP影响因素的多元回归结果Tab.3 Results of multiple regression of factors affecting NT-proBNP/BNP

表4 cTnI影响因素的多元回归结果Tab.4 Results of multiple regression of factors affecting cTnI

3 讨 论

本研究发现，心力衰竭合并肾功能不全患者血浆NT-proBNP/BNP及cTnI增高，并与GFR水平密切相关，BNP是评价合并肾功能不全心力衰竭患者的心功能状态的理想指标。

心肌细胞受到牵拉后，分泌初始基因产物前BNP前体(pre-proBNP)，该肽的一个26氨基信号肽被去除，形成含 108个氨基酸的 BNP前体(proBNP)，后者在内切酶的作用下裂解为含有76个氨基酸、无生物活性的NT-proBNP和含有32个氨基酸、有活性的BNP，BNP的清除主要通过与钠尿肽清除受体(NPR-C)结合继而被胞吞和溶酶体降解，只有少量的BNP通过肾脏清除，当肾功能缺失时，中性肽链内切酶(NEP)也可打开BNP的环状结构而对它进行清除，而NT-proBNP清除的唯一途径是肾小球滤过［4］。因此，当 GFR降低时，血浆NT-proBNP的浓度会相应增高，而血浆BNP浓度却可保持相对稳定。

研究表明NT-proBNP与心力衰竭的严重程度较BNP有更好的相关性，正常人NT-proBNP/BNP等摩尔分泌，由于不同的清除机制和其他不同的影响因素，稳定状态的NT-proBNP水平是BNP的4～6倍［5］。也有学者认为正常人血浆内NT-proBNP为BNP的15～20倍［6］。因此，NT-proBNP对心功能不全的诊断更为敏感［7］。

研究发现BNP作为心力衰竭的评价指标，其受肾功能的影响小，对于 GFR＜60 ml/min/1.73 m2的心力衰竭患者是一个较好的评价指标，NT-proBNP虽然其敏感性高，但因其排泄受肾功能影响较大，所以在评价合并肾功能不全的心力衰竭患者时情况相对复杂。

另外cTnI和CK-MB，作为特异性较强的心肌损伤指标，在评价急性心肌梗死及其预后的价值很高。在临床中发现很多心力衰竭的患者cTnI和CK-MB会轻度增高，本试验中GFR＞60 ml/min/1.73 m2的患者 cTnI中位数为 0.07(正常值＜0.04 ng/ml)，CK-MB 平均为 2.2(正常值＜1.8 ng/ml)，证明心力衰竭患者常伴有心肌轻度损伤。肾功能不全时，cTnI中位数达到了 0.24 ng/ml，CKMB的中位数为2.52 ng/ml。统计结果显示当患者GFR＜60ml/min/1.73m2时，cTnI明显高于GFR ＞60ml/min/1.73 m2的患者(P＜0.01)。研究显示血浆cTnI水平受肾功能的影响较小，但是研究证实慢性肾功能不全患者中有17%患者cTnI升高［8］，原因是肌钙蛋白降解的小片段血液浓度因为肾脏清除能力降低而增加，另一方面血液中毒素的蓄积导致了心肌细胞的损害［9］。近年来，关于cTnI与肾功能不全患者预后研究发现，慢性肾功能不全患者肌钙蛋白升的远期生存率较肌钙蛋白正常患者降低2～5倍［10］。临床上心力衰竭合并肾功能不全患者出现肌钙蛋白增高，提示其预后更差。

综上所述，对于肾功能不全的心力衰竭患者心功能状态的判断，需综合其症状、体征，以及心脏超声、心电图，不能单凭cTnI、NT-proBNP等孤立的指标判断其病情的严重程度，临床上还应进一步观察心力衰竭合并肾功能不全患者的诊断和治疗评估。

［1］ Worster A，Balion CM，Hill SA，et al.Diagnostic accuracy of BNP and NT-proBNP in patients presenting to acute care settings with dyspnea:a systematic review［J］.Clinical Biochemistry，2008，41(4):250-259.

［2］ Sc hiffrin EL，Lipman ML，Mann JF.Chronic kidney disease:effects on the cardiovascular system ［J］.Circulation，2007，116:85-97.

［3］ Lassus J，HarjolaVP，Sund R，et al.Prognostic value of cystatin C in acute heartfailure in relation to othermarkers of renal function and NT-proBNP［J］.Eur Heart J，2007，28(15):1841-1847.

［4］ 高菲，金惠根，刘宗军，等.脑钠肽对充血性心力衰竭患者恶性心脏事件发生的影响［J］.同济大学学报:医学版，2012，33(2):87-90.

［5］ Steiner J，Guglin M.BNP or NTproBNP A clinician's perspective［J］.Int J Cardiol，2008，129(1):5-14.

［6］ Takatsuki S，Wagner BD，Ivy DD.Congenit.B-type natriuretic peptide and amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension［J］.Heart Dis，2012 May-Jun，7(3):259-267.

［7］ Guglin M，Hourani R，Pitta S.Factors de-termining extreme brain natriuretic peptideelevation ［J］.Congestive Heart Failure，2007，13(3):136-141.

［8］ Okura H，Suzuki R，Azuma Y，et al.The basic research on the high-sensitive troponin I assay，and the application to evaluation of chronic heartfailure［J］.Rinsho Byori，2013，61(5):375-81.

［9］ Verberne HJ，van der Spank A，Bresser P，et al.The prognostic value of estimated glomerular filtration rate，amino-terminal portion of the pro-hormone B-type natriuretic peptide and parameters of cardiopulmonary exercise testing in patients with chronic heart failure［J］.Heart Int，2012，7(2):5.

［10］ Choni R，Rachel BC，Amiram N，et al.B-type natriuretic peptides are reliable markers of cardiac strain in CKD pediatric patients［J］.Pediatr Nephrol，2012，27:617-625.