任 飞,周家俊

(上海中医药大学附属上海市中医医院肾内科,上海200071)

终末期肾脏疾病(end-stage renal diseases,ESRD)已经成为威胁人类健康的重要因素之一,尚无有效根治办法,所带来的经济负担即使是发达的国家也是难以承受。在过去的10年间,透析人口每年递增,今后10年将增加1倍,达到万人,花费将达到1万亿美元[1]。肾纤维化是各种慢性肾脏疾病发展为ESRD的必经阶段,肾功能的损害与肾纤维化病变的程度密切相关。因此,尽早阻止甚至逆转肾纤维化对于改善各种慢性肾脏疾病的预后,延缓ESRD的发生发展具有十分重要的意义。近年来笔者采用活肾通络方治疗慢性肾衰患者取得较好的临床疗效,为进一步探究其作用机理,笔者继续观察其对慢性肾衰患者致纤维化因子的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年7月-2012年12月在上海市中医医院肾病科门诊或住院慢性肾衰患者60例,按照随机数字表分为治疗组和对照组,各30例。纳入标准:年龄在18～80岁之间;CKDⅡ-Ⅲ期,肾小球滤过率(GFR)30～90 mL/min;有原发或继发的慢性肾脏疾病史。2组病人内生肌酐清除率及血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量等指标在治疗前无差异。

1.2 诊断及排除标准 诊断标准参照美国肾脏病基金会制定的临床实践指南2004年版(K/DOQI2004)分类标准。排除标准:合并有严重的感染;合并严重的传染性疾病、自身免疫性疾病;合并严重心、肺、脑、血液等系统疾患;依从性差,不能完成用药周期3个月;妊娠;恶性肿瘤;可能危害自身安全的其他因素。

1.3 治疗方法 2组患者都常规对症治疗,均采用优质低蛋白、低盐、低磷、高钙饮食,控制血压,避免过度劳累,积极预防感染等加重因素。治疗组在对症治疗基础上服用活肾通络方,降压药物不使用ACEI及ARB类药物。活肾通络方组成:大黄15 g,丹参15 g,当归12 g,莪术12 g,水蛭3 g,以上为1 d饮片量。病人自煎或由我院高压机器代煎,2次/d,100 mL/次,口服,治疗和观察周期为3个月。对照组服用科素亚(中美合资杭州默沙东药厂生产),1次/d,50 mg/次,晨起顿服。2组患者血压若控制不理想,可以根据患者情况联用钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂及利尿剂等。

1.4 观察指标 1)临床症状评分:神疲乏力、面色、头晕、纳呆、腰膝酸软、浮肿、腰痛、肢体麻木、舌苔、脉象等,观察治疗前及治疗后1、2、3月症状变化,并给予积分。2)临床指标监测:观察治疗前后尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、肾小球滤过率(GFR通过MDRD简化公式计算)、cys-c、24 h尿蛋白定量、血β2-MG、尿TGF-β1(TGF-β1试剂盒用固相夹心法酶联免疫吸附实验(ELISA)、血CollagenⅠ 、CollagenⅢ、Collagen Ⅳ(试剂盒免疫组化法检测)水平的变化。

1.5 疗效标准 疗效标准参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》[2]进行判定。显效:症状减轻或消失,血肌酐下降值≥30%;有效:症状减轻或消失,血肌酐下降值≥20%;无效:血肌酐及临床症状无改善或加重。

1.6 统计学方法 通过统计软件SPSS 15.0进行统计,计量资料以均数±标准差(±s)表示,比较用配对t检验,计数资料用卡方检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

因在观察期内2组病人各脱落1个病人,故实际观察病人数为治疗组29例,对照组29例。

2.1 2组临床疗效结果比较 见表1。

表1 2组临床疗效结果比较(n=29) 例

2.2 2组症状积分改善情况比较 见表2。

表2 2组症状积分改善情况(±s,n=29) 分

表2 2组症状积分改善情况(±s,n=29) 分

注:与本组治疗前比较,##P<0.01。

组 别 治疗前 治疗后治疗组 19.86±3.35 11.03±2.21##对照组 19.52±3.66 19.17±3.90

2.3 2组肾功能指标改善情况比较 见表3。

表3 2组肾功能指标改善情况比较(±s,n=29)

表3 2组肾功能指标改善情况比较(±s,n=29)

注:与本组治疗前比较,##P<0.01。

检查项目 组 别 治疗前 治疗后对照组 40.80±9.21 51.89±14.00##治疗组 38.18±9.88 54.06±14.86##血肌酐/(mg/L)肾小球滤过率(GFR)/(mL/min)对照组 144.21±30.67 120.24±34.13##治疗组 159.10±33.80 116.90±33.23##尿素氮/(mmol/L)对照组 10.99±3.74 9.04±3.14##治疗组 12.08±3.73 8.04±3.12##血cys-c/(mg/L)对照组 2.91±0.92 2.96±0.96治疗组 2.44±0.79 2.01±0.78##24 h尿蛋白定量/(mg/24 h)对照组 1771.45±1381.89 1523.03±1559.37治疗组 1942.52±2073.00 1904.17±2864.75

2.4 2组治疗前后肾纤维化指标比较 见表4。

表4 2组治疗前后肾纤维化指标比较

3 讨论

慢性肾脏病肾纤维化是由各种病因引起的慢性进行性肾实质损害,并进行性恶化,致使肾脏不能维持其基本功能,是慢性进行性肾脏疾病进展到终末期肾衰的共同形态学特点。现代研究[3]表明,肾小球细胞外基质ECM积聚是肾小球疾病发展至肾小球硬化的主要病理基础。ECM的主要成分是胶原纤维(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ)型胶原、非胶原性糖蛋白(层黏连蛋白、纤维连接蛋白等)、弹性蛋白、蛋白多糖和氨基聚糖。其中,Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原是ECM的主要组成成分,是肾纤维化的重要标志,其在肾脏组织中的含量反映了肾纤维化的程度。转化生长因子-β(transforming growth factor β,TGF-β)能够增加ECM蛋白和沉积,通过减少蛋白酶及增加蛋白酶抑制剂合成,减少ECM的降解,同时刺激ECM蛋白受体的产生,因而在肾间质纤维化形成过程中处于中心地位[4]。TGF-β刺激肾小球系膜细胞增生,使其分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原型胶原及纤维连接蛋白,增强细胞表面的ECM结合受体整合素的表达,促进基质的黏附和沉积。可见,肾脏Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原增生与TGF-β的关系密切,检测TGF-β和Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ胶原有助于肾纤维化的早期诊断[5]。

中医学认为,本病是由脏腑功能失职导致,以脾肾亏虚,浊毒内蕴,血络瘀阻为患,而瘀血阻络贯穿其始终。活肾通络方由5味中药组成,其中以大黄、丹参为君药,取其通腑泄浊、活血化瘀、清解热毒之效,辅以当归养血活血、莪术破血逐瘀,使药水蛭为虫类药,通经活络,效果更佳。诸药合用,共奏养血活血、化瘀通络的功效。现代研究表明,大黄鞣质对血管紧张素转换酶有明显的特异性抑制作用,能抑制血管紧张素Ⅱ的形成,致使肾小球出球小动脉阻力明显下降,降低肾脏高灌注高滤过状态,减少蛋白尿,从而抑制肾脏代偿性肥大。大黄在治疗CKD方面已得到广泛应用,并取得较好的临床疗效。莪术油有拮抗内皮素-1的血管收缩作用,可以扩张肾动脉血管,增加肾小球的血灌注流量,改善微循环,同时抑制由该系统介导的炎症反应,延缓肾间质纤维化。丹参酮是丹参的有效活性成分,其中丹参酮ⅡA活性最高,它能够抑制肾间质纤维化来源的成纤维细胞的体外增殖,且这种效应呈现剂量和时间依赖性。水蛭内含水蛭素、抗血栓素、类肝素等多种与抗凝血相关生物活性物质,可抑制血小板聚集、抗凝血、活化纤溶系统、溶解血栓,降低血脂水平,改善血液流变,抗肾间质纤维化,无论是原发性还是继发性肾脏损坏都有很好的治疗作用[6]。

临床研究结果表明,活肾通络方不仅可以改善慢性肾衰的各种临床症状,还可以与对照组科素亚一样改善肾功能的各项指标,而且,其对肾纤维化指标的改善作用明显优于对照组科素亚,从而证实活肾通络方能够防治肾纤维化,延缓慢性肾脏病的进程,值得进一步探讨及推广使用。

[1]Lysaght MJ.Maintenance dialysis population dynamics:current trends and long-term implications[J].J Am Soc Nephrol,2002,13(suppl 1):37-40.

[2]中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则[S].北京:中国医药科技出版社,2002.

[3]Dai C,Liu Y.Hepatocyte growth factor antagonizes the profibrotic action of TGF-beta1 in mesangial cells by stabilizing Smad transcriptional corepressor TGIF[J].J Am Soc Nephrol,2004,15(6):1402-1412.

[4]Boor P,Ostendorf T,Floege J.Renal fibrosis:novel insights into mechanisms and therapeutic targets[J].Nat Rev Nephrol,2010,6(11):643-656.

[5]刘江,梁华,刘长生,等.人系膜增生性肾小球肾炎中转化生长因子β1在肾纤维化中的作用[J].浙江大学学报:医学版,2004,33(1):46-50,54.

[6]刘盛娟,舒惠荃,张骁.水蛭治疗慢性肾脏病的应用[J].吉林中医药,2012,32(9):924-925.