北京市药品监督管理局昌平分局（102200）徐立民 张来俊 梁建贞 董磊 侯陆星

（接5月下）

2.1.4 监管意见 按照新版GMP第八节 产品质量回顾分析的要求，全面评价供应商A、B。如果综合评价结果满足企业实际质量管理要求，拟继续使用A、B两家供应商提供的原料，宜修改企业内控标准。方法：先设定CPK＝1.33。然后按CPK计算公式，分别求算各项质量指标的上规格限和下规格限。最后综合A供应商和B供应商的评价数据，将企业内控标准设定在规格限与法定标准之间。采用这种办法设定的企业内控标准严于国家法定标准，既能满足法规要求，又能降低纠偏概率。

2.2 按处方投料合规性评价结果

2.2.1 抽查XX注射剂的20批生产记录，查看按处方投料的合规性，20批投料的量见附表5。由附图6可见，原料药的投料量过程严重异常，20个点都超出了上下控制限，并且过程都无波动，从统计学的角度和实际操作控制过程是不可能出现的。调查发现，企业没有实际记录按份（次）称量的过程。数据也未按天平的实际精度记录，辅料1、辅料2的投料也出了同样问题。

附表5 XX注射剂的20批的投料量

2.2.2 监管意见：①按实际称量过程如实记录数据；②按天平实际精度全面记录数据。以便按GMP要求，开展年度质量回顾分析工作。

2.3 生产工艺稳定性评价结果 XX注射剂的主要生产工序有称量、配制、灌装、灭菌等，选择关键生产工序灭菌过程，选取灭菌过程重要的工艺参数，如灭菌结束时的F0值（F0值为标准灭菌时间，系灭菌过程赋予被灭菌物品121℃下的灭菌时间），药典规定热不稳定性物品的F0值一般不低于8min。灭菌过程的温度和时间会直接影响灭菌结束时的F0值。湿热灭菌过程的关键操作是全过程使用饱和蒸汽，因此尽可能将灭菌柜内的空气全部排除以免影响灭菌效果。而灭菌前抽真空的负压与灭菌饱和蒸汽有关。因此，选择灭菌前抽真空的负压和最终灭菌时的F0值作为考察灭菌过程的工艺参数。

附图6 XX注射剂的20批物料原料药的投料量的单值—移动极差控制图

附图7 XX注射剂的10批成品最终灭菌的F0值的控制图

2.3.1 灭菌结束时的F0值见附表6。从附图7可以看出整体控制水平良好，最终灭菌的F0值波动范围与中心接近，整体离散程度控制较好。得到F0值控制的下限，下限LCL＝9.430，都大于药典中规定的湿热灭菌的F0值大于8的界限。

附图8显示的过程能力CPK值和整体能力Z值的求算，是以中国药典中的规定的湿热灭菌的F0值大于8的限度计算的。得到CPK＝5.49，整体能力Z＝10.77，以法定标准评价灭菌过程的过程能力，说明该过程能力充分满足法定要求。

附表6 XX注射剂的10批成品最终灭菌的F0值

附表7 10批XX产品抽真空前的负压力值

2.3.2 灭菌前抽真空的负压值。10批产品灭菌通蒸汽前抽真空的负压数据见附表7。

由附图9可见，点8和点10出现了异常，点8违反了控制图的原则6[连续5点中有4点落在中心中心线同一侧的B（±2σ）区以外]，点10违反了控制图的原则8[连续8点在中心线两侧，但无1点在C（±3σ）区以内]。

由附图10可见，灭菌前抽真空的负压力的控制过程CPK＝0.65，σ水平Z＝1.61，该过程能力不足，表明每次灭菌前抽真空时的最低负压力波动较大。虽然灭菌的温度能达到规定的温度，但在这方面企业还没做过研究，也未将灭菌前的负压力作为考察的指标。

2.3.3 监管意见：按GMP的要求，对灭菌设备排空能力进行再确认，确认负压对灭菌效果究竟有无影响；若有影响，对灭菌工艺参数进行再验证。

2.4 成品检验 XX注射剂按国家法定标准进行了全项检验，选取重要的质量控制指标含量测定来评价成品的质量控制情况，含量测定采用硝酸银滴定法，限度为含XX为标示量的95.0%～105.0%，见附表8。

由附图11可以看出整体控制水平良好，含量波动范围与中心接近，整体离散程度控制较好。得到含量控制的上下限，上限（均值＋3σ）UCL＝100.595%，下限（均值－3σ）LCL＝95.384%。从子组均值的移动极差控制图看，过程比较稳定，无异常点。从样本的极差控制图看，第004批，三个亚批间含量差别较大，极差超出了控制上限（注：法定标准为95.0%～105.0%，企业的内控标准为95.5%～104.5.0%）。

附图12显示的过程能力CPK值和质量水平Z值是以法定标准（95.0%～105.0%）为规格上下限得到的CPK＝7.00，组内标准差为0.142362，整体标准差为0.893053，组内标准差与整体标准差差异较大，这说明生产过程除受到随机误差波动的影响外，组间差异的影响也非常显著。从潜在（组内）能力来看，CPK＝7.00，说明组内过程能力控制很好，组内（即亚批间）差异只受灭菌和检验过程的影响，这说明灭菌和检验过程没有问题。而整体能力CPm＝0.75，过程能力不足，实际样本均值97.9899%与期望目标中心100%偏离较大。此外，导致过程能力低的原因还来自批间的差异，因此若要提高含量测定过程能力的CPm值，企业要从人、机、法、料、环、测方面分析原因，消除影响质量波动的因素，减小批次间含量测定值的波动，减小σ值，同时还要对配液工序用容器的提供再验证数据及适当增加投料，包括原料的折水折纯投料。

从含量测定总的情况来看，成品含量的平均水平为98.0%，低于法定标准的中间值100%。为保证该药品的最佳疗效，企业应在国家批准的处方工艺条件下，适当增加投料，使成品的含量接近100%，见附表9。

附图8 XX注射剂的10批成品最终灭菌的F0值的过程能力图

附图9 10批XX产品抽真空前的负压力单值—移动极差控制图

附图10 10批XX产品抽真空前的负压力的过程能力图

3 评价及建议

3.1 评价结果见附表10。[注：过程绩效差（红圈）：表明生产过程不可预测且有超出标准的风险。生产工艺过程需改进。过程绩效可接受（黄圈）：表明生产过程不完全可预测或不非常有能力。对其过程持续保持或增加监控以便提高到好的绩效。过程绩效好（绿圈）：表明生产过程可控且可预测。]

3.1.1 总的看来，除了原料投料，其他几个方面以法定标准、内控标准为规格限，企业能够非常好的满足法规标准要求。但企业若想提高质量管理水平，仅仅控制在合格限内是远远不够的。

3.1.2 国家法定标准是保证药品质量合理的最基本条件，上下限的范围很宽，超过6σ的水平，这样难以发现生产过程存在的问题。

3.1.3 企业内控标准是在国家法定标准的基础上更为严格的标准，但却不能反映企业的实际情况，故应根据实际生产情况，进行数据统计分析，制定科学合理的内控标准。

3.2 建议 根据现场检查的结果及统计分析，该企业对供应商定性评价较好，定量评价部分（水分控制）需要改进；生产工艺部分，过程控制较好，比较稳定，但部分工序需要改进，如称量投料；成品检验环节过程能力不足（含量测定过程能力不足）。

3.2.1 原料方面：进一步提升自身检验能力，将原料含量的质量管理水平努力提高到更高的水平。同时，建立一个对供应商原料定量考核的可行的规定，以帮助企业选择更加优秀的供应商。

附表8 XX注射剂的10批成品含量测定的数据

附表9 成品含量的过程能力总体评价

附表10 对抽查的质量控制点的整体评价结果

附图11 XX注射剂的10批成品含量的单值控制图

附图12 XX注射剂的10批成品含量的过程能力图

3.2.2 产品灭菌方面：对灭菌设备的性能进行再确认，全面考察灭菌效果的影响因素，对抽空压力这一重要参数，确定合理的控制限度。通过对相关参数的统计分析评价，加强对灭菌的监控，包括设备的维护保养。

3.2.3 按处方投料部分：要求批生产记录根据称量工具的精度及实际称量过程，如实记录称量数据。

3.2.4 成品检验部分：抽查的含量测定项目过程能力不足（CPK＝0.92，σ水平Z＝2.60），企业应从人、机、料、法、环、测方面分析原因，消除影响质量波动的因素，尽量减小过程的标准偏差S值，设定一个科学的成品含量内控标准，能有效控制成品含量的质量波动。此外，在法律法规和药典标准允许的范围内，适当增加投料，使成品的含量尽量接近法定标准的中心值，即相当于标示量的100%。