张继佳 付艳琴 田晨光 葛 昀

郑州大学第二附属医院内分泌科，河南郑州 450000

随着糖尿病药物研究的飞速发展，治疗手段和共识也是日新月异。近年来，随着研究的深入，胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）以其独特的抑制β细胞凋亡、促进β细胞再生以及提高胰岛素敏感性的功能受到了重视[1]。此外，其调节α、β细胞功能的作用可以更好地降低餐后血糖，但在体内极易被二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解，其血浆半衰期不足2 min，而DPP-4抑制剂，可以延长GLP-1在体内的降解时间，增加其生物利用度。西格列汀作为国内第一个上市的DPP-4抑制剂，其作用与二甲双胍、磺脲类降糖药等其他口服药的联合使用被广泛研究，但其与胰岛素的联用目前还很少有文章涉及，故本研究观察了单用胰岛素或联用口服药治疗血糖控制不理想的2型糖尿病患者，加用西格列汀治疗，研究其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011年11月～2012年11月于郑州大学第二附属医院内分泌科住院的2型糖尿病患者40例，年龄性别不限，要求符合WHO 2型糖尿病的诊断标准，使用胰岛素治疗但血糖仍然控制不佳1周以上，空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）≥7.0 mmol/L，餐后血糖（postprandial blood glucose，PBG）≥11.0 mmol/L，糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）≥7.0%，且不伴有严重心、肝、肾脏疾病以及酮症酸中毒等急性并发症。

1.2 方法

将患者随机分为两组，一组为西格列汀组，一组为对照组，每组各20例。所有患者入院后均维持原药物治疗方案，其中各组原用药方案见表1，进行饮食、运动治疗3 d，于第4天清晨抽血，常规方法测总胆固醇（cholesterol，CHO）、三酰甘油（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、HbA1c，使用血糖仪（罗氏活力型血糖仪）测FBG以及2 h PBG，测量身高、体重，计算体重指数（body mass index，BMI），并计算当日胰岛素总用量。第5天起西格列汀组在原治疗方案基础上加用西格列汀100 mg，每日1次，口服；对照组仍维持原药物治疗方案。从第6天起，两组患者均每隔3 d测全天血糖，并根据血糖情况调整胰岛素用量，直到血糖满意为止。血糖控制目标 FBG为 4.4～7.0 mmol/L，PBG为 4.4～11.0 mmol/L。如有低血糖症状，如心悸、多汗、饥饿感等，则适当减少胰岛素用量。3周后再次检测FBG、2 h PBG，并记录当日胰岛素总用量并记录。

1.3 观察指标

记录治疗方案改变前后FBG、PBG、胰岛素用量的差值（治疗后-治疗前）。以血糖＜4.0 mmol/L为低血糖判定标准，记录有无低血糖发生以及恶心、腹胀等其他不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件，计量资料用均数±标准差（±s）来表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前一般资料及生化指标比较

治疗前两组患者年龄、BMI、CHO、TG、LDL-C 以 及HbA1c指标均相近，差异无统计学意义（P＞0.05），资料具有可比性。见表2。

2.2 两组改变治疗方案前后血糖变化及胰岛素用量变化比较

西格列汀组3周后FBG较前有所下降（t=11.52，P=0.00），PBG 也较前下降（t=13.42，P=0.00）；对照组 FBG也较之前下降（t=6.03，P=0.00），PBG 同样较前下降（t=9.25，P=0.00），差异均有统计学意义。而组间比较FBG（t=1.62，P=0.11）以及 PBG（t=1.84，P=0.07）差异无统计学意义。胰岛素用量方面西格列汀组平均减少（3.40±0.77）U/d（t=4.40，P=0.00），对照组胰岛素增加（4.05±0.39）U/d（t=10.46，P=0.00），差异有统计学意义。两组胰岛素用量变化比较，西格列汀组胰岛素用量较对照组明显减少，差异有统计学意义（t=8.62，P=0.00）。见表3。

表1 两组患者原治疗方案（例）

表2 两组患者治疗前一般资料及生化指标比较（±s）

表2 两组患者治疗前一般资料及生化指标比较（±s）

注：BMI：体重指数；CHO：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HbA1c：糖化血红蛋白

组别 例数 年龄（岁）BMI（kg/m2）CHO（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L） HbA1c（%）西格列汀组对照组t值P值20 20 51.80±1.37 54.30±1.21 1.37 0.18 25.80±0.49 25.40±0.45 0.65 0.52 5.25±0.26 5.13±0.36 0.28 0.78 2.37±0.26 2.33±0.30 0.88 0.93 3.40±0.19 3.17±0.22 0.78 0.44 7.85±0.35 7.72±0.36 0.25 0.80

2.3 安全性

治疗中两组均出现过低血糖的患者，数量分别为：西格列汀组 2例（10%），对照组3例（15%），表现为大汗、黑蒙、饥饿感，未出现意识不清、昏迷等严重低血糖症状。西格列汀组与对照组发生低血糖的比例差异无统计学意义（χ2=0.23，P=0.63）。西格列汀组有2例患者治疗中曾出现轻微的腹胀、厌食，经观察3～5 d后自行消失。

3 讨论

3.1 主要发现

GLP-1是一种由31个氨基酸组成的多肽激素，主要由远端回肠、直肠和结肠的L细胞分泌，在进食后由肠腔内的营养物质如脂肪、葡萄糖的直接刺激下释放，其作用机制包括葡萄糖依赖性地促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空以及促进β细胞增殖等作用。体内天然产生的GLP-1半衰期仅为1.5～2 min，其N端的前两个氨基酸可被DPP-4快速裂解而失去活性。研究表明[2]，2型糖尿病患者体内GLP-1水平显著低于正常人。这就说明2型糖尿病患者需要补充外源性GLP-1或者抑制体内GLP-1分解。目前主要有两种类型的GLP-1相关的药物，一种为GLP-1类似物，如艾塞那肽和利拉鲁肽等，用药方式主要为皮下注射。另外一种为DPP-4抑制剂，如西格列汀等，它可以通过抑制DPP-4活性延长GLP-1的半衰期，从而增强其生物效能，其用药方式为口服，相比GLP-1类似物需要皮下注射来说，患者依从性更强，更加方便。既往临床研究表明[3-5]，西格列汀作为一种新型的降糖药物，作用机制异于传统口服降糖药物，几乎能与所有类型的口服降糖药联合使用，其降低血糖效果好，并且有不增加体重、减少低血糖发生率的优点。

本研究发现，西格列汀与胰岛素联用，FBG降低（3.27±0.28）mmol/L，PBG 降低（4.58±0.34）mmol/L，效果明显（P ＜0.01），且与对照组的 FBG 降低（2.46±0.41）mmol/L、PBG 降低（3.63±0.39）mmol/L 相比差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。说明了西格列汀联合胰岛素使用的有效性，可以达到同样的治疗效果。而且这种治疗方案更加优越，主要表现在胰岛素用量的变化上面，西格列汀组较对照组胰岛素使用量明显减少（P＜0.01），国外的大样本研究同样证明了这一点[6]，其机制考虑主要与两方面的因素相关，都与增加GLP-1在体内浓度有关。第一，GLP-1可以与β细胞的G蛋白耦联受体结合，使β细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosp hate，cAMP）浓度升高，继而增加细胞内钙离子浓度，增强胰岛素的出胞作用，还可以通过cAMP介导使β细胞内胰岛素mRNA表达提高[7]，从而增加自身胰岛素分泌量，使外用胰岛素量减少。第二，GLP-1可以通过激活磷酸酰肌醇3激酶途径，增加胰岛素刺激的葡萄糖摄取，提高外周组织对于胰岛素的敏感性[8]，使胰岛素效率提高，减少胰岛素用量。此外，GLP-1在胰腺离体研究中，还发现了有抑制β细胞凋亡、促进β细胞再生的作用，对于胰岛功能的恢复有一定的帮助，但目前仍未有体内研究的报道。

表3 两组改变治疗方案前后血糖变化及胰岛素用量变化比较（±s）

表3 两组改变治疗方案前后血糖变化及胰岛素用量变化比较（±s）

注：与对照组差值比较，#P＜0.05；FBG：空腹血糖；PBG：餐后血糖

组别 FBG（mmol/L） PBG（mmol/L） 胰岛素用量（U/d）西格列汀组（n=20）治疗前治疗后t值P值差值9.33±1.57 6.06±0.89 11.52 0.00 3.27±0.28 14.46±1.89 9.88±0.95 13.42 0.00 4.58±0.34 21.95±6.26 18.55±5.55 4.40 0.00-3.40±0.77#对照组（n=20）治疗前治疗后t值P值差值8.96±1.00 6.50±1.13 6.03 0.00 2.46±0.41 13.95±1.75 10.33±1.08 9.25 0.00 3.63±0.39 19.75±6.84 23.80±7.05 10.46 0.00 4.05±0.39

在安全性方面，西格列汀的副作用较少，仅有2例出现轻微的腹胀，厌食，3～5 d后自行消失。而低血糖发生率方面，两组相当。目前在西格列汀联用胰岛素的低血糖发生率方面观点不一，Richter等[9]进行的一项为期24周疗效及耐受性研究，结果显示西格列汀组的低血糖发生概率较高。而Hong等[6]的研究得出结论与Richter的研究相反。国内有研究也表明联用西格列汀可以使低血糖发生概率下降[9]。DPP-4抑制剂有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用，单独使用低血糖发生率低，安全性高，与胰岛素联用时由于其促胰岛素分泌作用以及增加胰岛素敏感性作用，如果胰岛素用量不慎，理论上可能导致低血糖。故低血糖发生率方面可能与个人应用胰岛素习惯有一定关系，研究者在治疗过程中胰岛素调整较为谨慎，幅度较小，每次仅为1～2 U，可能是导致此结果出现的主要原因。

3.2 研究的不足

2型糖尿病患者的胰岛细胞功能受损主要表现在：胰岛素分泌不能代偿胰岛素抵抗的增加；高胰岛素血症以及肝糖输出增加。DPP-4抑制剂类药物作为一种新型药物，与传统口服降糖药物相比主要优点在于：①抑制β细胞凋亡，促进β细胞再生，有助于胰岛功能的恢复；②增加胰岛素敏感性；③减少体重的增加；④同时改善β细胞及α细胞功能，更有利于PBG的调节[10]。尤其是第一个优点，为此类药物独特的作用，但目前很少看到相关文献说明胰岛素联用西格列汀长期治疗后，胰岛功能是否会较单用胰岛素治疗有明显改善。国内外研究均表明[6,9,11]，胰岛素联用西格列汀可以有效降低HbA1c，且不会引起体重明显增加。然而，本研究由于时间短，有许多的不足之处：①未能对胰岛功能以及胰岛素敏感性情况变化进行观察；②没有对其他研究中HbA1c以及体重变化进行验证。以上两点不足主要是由于观察时间短，病例数不足造成的。在进一步的研究中应当增大样本量，延长研究时间以便对胰岛功能、胰岛素敏感性变化进行研究，同时验证体重变化情况以及HbA1c变化情况。

3.3 结论

西格列汀联用胰岛素的治疗方案治疗使用胰岛素血糖控制不佳的2型糖尿病患者，可以很好地控制血糖，治疗有效。

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