汪 珊

（安徽省合肥市第一人民医院风湿科 230061）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以关节炎为主要临床表现的慢性疾病，随着病情的进展可导致关节损坏、关节畸形，对患者生活质量的影响较大，是造成劳动能力缺失和致残的重要原因之一［1］。虽然甲氨蝶呤（MTX）及其他药物联合治疗起到了一定的效果，但有部分RA患者的临床症状仍较难缓解，属于难治性类风湿关节炎（resistant rheumatoid arthritis，RRA）。生物制剂益赛普是注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白（rhTNFR），在治疗RRA中取得了显著的效果，得到了临床医生的一致认可［2］。本研究选择了本院收治的30例RRA患者，对生物制剂益赛普联合甲氨蝶呤治疗RRA的效果进行评估，为RRA的治疗提供科学的依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 30例患者均为本院2011年1月至2012年8月门诊及住院治疗的RRA患者，经美国风湿病学会（ACR）制定的RA诊断标准进行确诊［3］。其中男12例，女18例，年龄19～71岁，平均（38.2±8.5）岁。病程2～10年，平均病程（6.4±1.2）年。临床症状为关节肿胀、触痛、晨僵等。患者至少使用过1种病情改善药物（DMARD）治疗1年以上，或采用2种以上DMARD药物治疗半年以上，但没有明显效果，病情仍处于活动期。有20例患者曾使用糖皮质激素治疗。患者在本次治疗前停止用药1个月以上。30例患者被分组为联合治疗组和对照组，每组15例，联合治疗组男6例，女9例，平均（37.8±8.3）岁，平均病程（6.3±1.1）年；对照组男6例，女9例，平均（38.6±8.8）岁，平均病程（6.5±1.3）年。所有患者对本研究知情同意，并签署知情同意书，两组患者的性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者采用甲氨蝶呤进行治疗，每周15 mg，口服治疗。联合治疗组患者采用生物制剂益赛普联合甲氨蝶呤进行治疗。益赛普剂量为每次12.5～25.0mg，每周2次，皮下注射治疗。甲氨蝶呤的剂量和用法同对照组。治疗3个月为1个疗程。治疗后随访1年，每月随访1次，对疗效进行评价。

1.3 疗效评价标准 根据临床症状和实验室检查结果对患者的治疗效果进行综合评估。显效：关节痛、关节肿胀、晨僵等症状明显缓解，晨僵时间明显缩短，C反应蛋白、类风湿因子、红细胞沉降率等指标下降超过75%；有效：关节痛、关节肿胀、晨僵等症状减轻，C反应蛋白、类风湿因子、红细胞沉降率等指标下降30%～75%；无效：关节痛、关节肿胀、晨僵等症状无改善，C反应蛋白、类风湿因子、红细胞沉降率等指标下降幅度小于30%。采用ACR制定的临床改善20%标准（ACR20）、临床改善50%标准（ACR50）、临床改善70%标准（ACR70）有效率、28个关节的疾病活动度评分（DAS28）评估临床疗效。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，计数资料采用率表示，采用成组设计秩和检验对两组疗效进行比较，采用精确概率法对两组有效率进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗效果的比较 两组患者均完成治疗，随访1年无失访，两组的治疗效果差异无统计学意义（P＝0.26），结果见表1。

表1 两组的治疗效果比较［n（%）］

2.2 两组患者的ACR20、ACR50、ACR70比较 联合治疗组的ACR20有效率为73.3%，ACR50有效率为46.7%，ACR70有效率为26.7%，显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

表2 两组 ACR20、ACR50、ACR70比较［n（%）］

2.3 两组患者的DAS28比较 联合治疗组DAS28为2.4±1.5，对照组为4.3±1.8，二者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 不良反应发生情况 联合治疗组有2例患者的注射部位出现轻度皮肤红斑，1例出现口腔溃疡和脱发。对照组有4例患者出现胃肠道不适反应，1例出现白细胞降低小于1.0×109／L，未有患者因无法忍受药物不良反应而退出治疗。

3 讨 论

RA的致残率较高，但其发病机制尚未明确［4］。有学者认为，肿瘤坏死因子－α（TNF－α）受体机制在RRA的发病中起着重要作用［5］。部分RA患者采用单一药物治疗，往往不能取得较好的效果。以甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特、羟氯喹、四环素类抗生素、环孢素等DMARD药物，采用联合治疗的方式治疗RRA日益受到学者的重视［6］。其中甲氨蝶呤是RA的常规治疗药物，费用较低，但根据国内外报道，单独使用甲氨蝶呤的疗效不佳，骨髓抑制等并发症的发生率较高［7］。因此国内外学者尝试了甲氨蝶呤联合环孢素A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、来氟米特等方法，在缓解关节畸形加重趋势、防治骨质破坏、提高患者生活质量方面起到了良好的效果［8－9］。近年来生物治疗的兴起，使RRA患者的治疗有了新的思路和方法，认识到各种细胞因子在RA发病过程中发挥了重要的作用［10］。TNF－α拮抗剂、白细胞介素－1受体拮抗剂、白细胞介素－6受体拮抗剂、CD20抗体、CD152抗体等生物制剂治疗RRA体现出了特定的疗效［11］。其中生物制剂益赛普是生物医学DNA重组技术发展的产物，是重组TNF受体P75和IgG Fc段的融合蛋白，可通过竞争性地阻断TNF－α与受体的结合，抑制TNF的活性，起到调节炎症反应的作用。有文献报道，益赛普治疗RRA特异性较高，起效时间较快，一般3个月内即可达到应有的效果［12］。因此美国食品药品管理局（FDA）在1998年批准益赛普用于RA的治疗。但益赛普单独治疗RA也存在一些问题，如停止使用益赛普后，患者病情容易发生反复，使其必须接受长期的药物治疗［13］。这样就可能会导致患者的免疫力下降，容易发生院内感染、充血性心力衰竭等［14］。本研究对生物制剂益赛普联合甲氨蝶呤治疗RRA的疗效进行了观察，结果显示，联合治疗组患者的不良反应较小，联合治疗组的ACR20有效率为73.3%，ACR50有效率为46.7%，ACR70有效率为26.7%，显著高于对照组。另外，有国外学者对益赛普治疗后出现局部皮肤红斑、瘙痒症状进行了报道［15］。本研究联合治疗组也发现了2例患者出现轻微红斑，但在对症治疗后立即缓解。

综上所述，使用生物制剂益赛普和甲氨蝶呤联合治疗RRA，可尽快缓解患者临床症状，减少致残率，提高患者生命质量，具有较好的临床疗效。

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