陈 希 王文娥 刘 洋 姜明燕 蔡 爽

中国医科大学附属第一医院药学部，辽宁沈阳 110001

癫痫是一种由多病因引起的慢性反复发作性神经系统的常见病，长期合理服用抗癫痫药物（AEDs）是治疗癫痫的最有效方法。但是伴随着临床用药的增加，关于AEDs肝损伤的报道也逐渐增多。丙戊酸（Valproic Acid，VPA）作为临床中应用最广泛的广谱抗癫痫药，其诱发的肝功损伤不得不引起医药学界的广泛关注。VPA引起普通型肝损伤的预后较好，通过保肝治疗、减少药物剂量通常常能使肝功能恢复，所以本实验旨在通过对临床119例服用VPA的患者血药浓度、性别、年龄因素与肝脏生化指标相关性进行的回顾性调查，发现VPA肝损伤的易感因素，为临床合理用药提供理论参考，尽早监测肝功并进行必要的保肝措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年11月～2012年4月在中国医科大学附属第一医院进行VPA血药浓度检测的159例患者。纳入标准:诊断为原发性癫痫，无内分泌系统疾病史，单一服用VPA 2周以上，排除肾功异常、有肝脏疾病、联合用药的患者后，有119例被选为VPA肝损伤影响因素的研究对象，年龄为2～72岁，平均 22.6岁。

1.2 血药浓度检测方法

患者在血药浓度达稳态后（5～6个半衰期），于服药前采血，准确记录患者服药和采血时间，血样置于无抗凝试剂的干燥试管，立即送检，避免溶血[1]。采血3 mL于黄帽管中，离心机3500 r/min离心5 min，离心半径为10.4 cm，取上清液0.5 mL化验。试剂盒购于西门子，药品为赛诺菲安万特公司生产的VPA缓释片，批号183。检测使用VIVA-E化学分析仪，血药浓度参考值为50～100 mg/L[2]。

1.3 肝损害诊断标准

参照中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组提出的《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》[2]，药物性肝损伤定义为血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或结合胆红素（CB）升高至正常值上限2倍以上；或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TB）同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上，排除其他原因引起的肝损害，则认为是VPA所致肝损害。

1.4 统计学方法

采用回顾性分析，通过医院的电子病例系统将做VPA血药浓度检测患者病历调出，记录患者的基本情况、原发疾病、用药史及实验室检查结果。将患者分别按照性别、血药浓度、年龄分组，采取Logistic回归分析考察性别、血药浓度、年龄是否为肝酶异常的影响因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。全部实验数据均采用SPSS 16.0软件进行处理。

2 结果

2.1 肝酶谱变化

统计发现共有47例患者出现肝酶谱异常，比例为39.5%。在所有肝酶谱异常的患者中，碱性磷酸酶异常最为常见，比例高达78.7%，其次为ALT及AST，比例分别为23.4%及21.3%，仅个别患者γ-GT或总胆红素异常。在47例肝酶谱异常的患者中，只有7例达到药物性肝损伤标准，比例为14.9%，表明VPA多数情况下仅导致肝酶轻度升高，致严重肝损伤情况少见。7例药物性肝损伤中，6例为10岁以下儿童。

2.2 肝酶异常影响因素

分别按VPA血药浓度、性别、年龄分组，统计肝酶异常情况，结果见表1。分别将性别、年龄、VPA血药浓度、肝酶进行赋值，并进行Logistic分析，具体情况见表2、3。

从检验结果看出，性别及VPA血药浓度因素P＞0.05，表明其对肝酶异常的影响无统计学意义，而年龄因素P＜0.05，表明年龄会对肝酶产生影响。进一步分析年龄对肝酶的影响，从结果可以看出，在20岁以下时年龄为肝脏的保护因素，即随着年龄的增加VPA对肝脏的毒性逐渐减小，当年龄超过20后，年龄产生的影响已无统计学意义。

表1 各组肝酶异常情况[n（%）]

表2 肝酶异常可能影响因素与赋值

表3 肝酶异常影响因素Logistic分析结果

3 讨论

VPA作为一种广谱的抗癫痫药物，长期应用于临床，但随着应用的普及，其导致的肝脏毒性情况亦日益浮现[3-5]。VPA肝损伤主要表现为高氨血症、肝酶谱升高，其中ALT及AST升高最为常见，这主要与其肝损伤的机制有关。传统认为机制主要有两种，一是导致肝线粒体功能障碍。VPA的不饱和代谢产物2-丙基-4-戊烯酸能显著抑制线粒体β氧化，引起乳酸堆积和产生线粒体活性氧簇（ROS），后者可诱导线粒体膜通透性转换和使线粒体DNA破坏[6]。二是VPA代谢产物中毒。VPA代谢后转化成毒性产物，可与蛋白质、核酸、脂质等大分子物质共价结合或造成脂质过氧化，破坏细胞膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系，使细胞内外环境Ca2+的稳态被破坏，最终造成肝细胞死亡。由于ALT主要来自于肝细胞浆，AST主要来自肝细胞线粒体[7]，因此VPA导致的肝酶异常应以ALT及AST为主，它们应是肝损伤最敏感的指标。但是本次调查发现碱性磷酸酶的升高最为多见，肝内ALP主要位于胆管区，当胆汁淤积时，胆汁凭借其表面活性作用，可将肝细胞中ALP从脂性膜渗析出来，此时ALP升高最为显著[7]。由此推断，除以上两种机制外，VPA还会通过引起胆汁淤积而对肝脏造成损失，胆汁的分泌和转化机制受到损伤时可造成胆管内胆汁淤积，而胆汁酸的累积可引起肝细胞凋亡[8]。由于ALP升高最为多见，故诊断的7例药物性肝损伤中，有5例为胆汁淤积型肝损伤，而肝细胞型和混合型只各有1例。但此推断并无理论证据，还需更多调查研究支持。

本研究显示，用药者肝酶学变化与体内药物血药浓度并无直接关系。血药浓度正常的患者肝损伤发生率为42.6%，异常患者肝损伤发生率为35.3%，没有明显差异。临床上VPA的有效血药浓度范围 （治疗窗）通常定义为50～100 mg/L。有报道显示此范围内疗效与血药浓度的呈低度相关性，而且血药浓度愈高，发生不良反应的危险性愈大[9]。亦有学者在研究VPA血药浓度对肝肾功能的影响时发现，血药浓度超过治疗范围组与治疗范围组患者肝功能的相关指标未见显著性差异[10]。但是血药浓度监测对VPA治疗癫痫的个体化用药具有重要的临床意义，定期根据血药浓度监测结果及时调整剂量非常重要。在应用VPA治疗癫痫的过程中，血药浓度监测可以最大限度地发挥疗效，减少不良反应，同时为制定个体化给药方案及调整药量提供参考。所以建议在使用VPA钠治疗癫痫时要对患者进行定期血药浓度监测，以实行个体化用药[11]。

VPA为儿童常用的广谱抗癫痫药物之一，因其抗癫痫谱广、临床效果好、起效快、复发率低、单药治疗即可很好控制病情等优点而被临床广泛应用。但本研究显示，20岁以下年龄越小肝酶谱异常发生概率越高，这可能与儿童对VPA钠的代谢和清除能力较差有关[12-13]。VPA主要在肝脏经肝药酶代谢 （有研究显示，VPA代谢受 CYP2C9和CYP2C19基因调控），然后与葡萄糖醛酸结合经肾排出。儿童肝肾发育尚不健全，因此容易发生药物性肝损伤，甚至在常规剂量也可发生毒性反应。对正处于生长发育时期的儿童，各种生理功能仍未完善，体内酶系统发育不全，不同年龄段生理功能状况不同，不同年龄组儿童的VPA处置能力也有较大差别，统计数据显示2岁以下幼儿服用VPA后肝酶谱均有不同程度升高，故建议临床2周岁以下儿童应尽量避免用药。但由于本次调查样本缺少2岁以下儿童，有待继续收集材料。除年龄因素外，体重也是影响儿童发生药物性肝损伤的重要因素，相关文献指出单位体重给予相同剂量的VPA，体重小的患儿药物排泄快。因此儿童服用VPA应充分考虑患儿的各项生理指标，适时进行血药浓度监测，及时调整给药剂量，制订个体化给药方案，采取相应药学监护措施，使儿童应用VPA更安全、合理、有效。

针对VPA的肝损伤特点，提出如下建议:①避免用于2岁以下的儿童，因为2岁以下儿童单用VPA钠时的致死性肝功能衰竭发生率远高于2岁以上者[12]。②不联用其他抗癫痫药物，有研究显示，联用时致死性肝功能衰竭率比单用时高4倍[12]；不联用抑制β-氧化的药物（如水杨酸盐），因为这种药物可能加重VPA钠对能量代谢的抑制。③严密监测有无早期肝脏中毒症状，一旦发现应立即停药；在药物治疗前和治疗过程中都应该经常复查肝功，特别是在治疗的初始6个月内。

VPA引起肝损伤所致爆发性肝坏死病死率很高，而且目前并没有特殊解毒剂治疗，必须引起高度重视，针对不同患者制订个体化的治疗方案，保证患者用药安全。

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