谭 莹， 邱丽颖， 茅海亚， 周奚钟， 冯 磊*

(1.江南大学药学院天然药物研究室，江苏 无锡214122;2.江南大学无锡医学院，江苏 天锡214122;3.无锡市第三人民医院，江苏无锡214041)

益元抑瘤汤是无锡市第三人民医院名中医在古方验方基础上，依据中医辨证论治的原则，结合多年临床用药经验创制而成的中药复方汤剂，由黄芪、茯苓、合欢皮、女贞子、灵芝和浙贝母六味中药材组成。作为医院制剂，在长期的临床疗效观察中，发现其可以增强机体免疫力，改善患者生活质量，抑制肿瘤血管新生，阻抑肿瘤细胞转移，具有良好的抗肿瘤效果，并已申请专利［1］。但因剂型为汤剂，需低温贮存以保证药效，影响了药物便携性，且保质期短，容易腐败，患者对药物的顺从性差。前期工作已完成对该制剂的提取、干燥工艺的研究，发现其提取物干粉含水量高、吸湿性较强、易结块、流动性较差，需加入辅料以改善其物理特性［2］，使所制备的颗粒剂质量更加稳定可靠，便于患者服用，并适用于规模化生产。

1 仪器与材料

DHG—9070电热恒温鼓风干燥箱 (上海精宏实验设备有限公司);AL104型分析天平 (梅特勒-托利多仪器有限公司);“益元抑瘤汤”提取物干粉 (本研究室自制，得率为16.59%);可溶性淀粉、糊精、微晶纤维素、α-乳糖、甘露醇、羧甲基纤维素钠 (国药集团化学试剂有限公司);其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 颗粒剂的制备 取不同比例的“益元抑瘤汤”提取物干粉和辅料过80目筛混匀，以80%乙醇为润湿剂制成软材，过10目筛制粒，于70℃干燥1 h，整粒即得。

2.2 颗粒剂成型工艺的优化 将常用［3］的可溶性淀粉、甘露醇、羧甲基纤维素钠、α-乳糖、糊精、微晶纤维素6种辅料与提取物干粉制成颗粒剂进行筛选，以所得颗粒外观、成型性 (通过一号筛和不能通过五号筛的占颗粒总重的百分率)、溶化性、水分、流动性 (固定漏斗法测休止角α)和吸湿性 (在相对湿度75%条件下室温贮存72 h的吸湿率)六项指标为考察因素，发现可溶性淀粉可降低颗粒吸湿性;甘露醇可改善外观、成型性、流动性和溶化性;α-乳糖可控制水分的量。

将可溶性淀粉、甘露醇和α-乳糖3种辅料两两等量混合进行二元辅料筛选，结果见表1。分别以甘露醇和可溶性淀粉、α-乳糖和可溶性淀粉为二元辅料颗粒剂的成型性、流动性和溶化性均较低，出现细颗粒致使其粒度低、休止角偏大、溶化后有白色沉淀，说明可溶性淀粉量过多;但较其特性前者表现较好，表明可溶性淀粉在甘露醇的存在下影响较小，可见甘醇具有优良的成颗粒性;乳糖和淀粉均能有效降低颗粒的吸湿率和含水量。结果表明通过变化三种辅料的用量可获得成型性、流动性较高，含水量和吸湿性较低的颗粒。

表1 二元辅料配比筛选的颗粒评价结果

将“益元抑瘤汤”干粉与α-乳糖、可溶性淀粉和甘露醇辅料按表2比例混匀，按步骤2.1项进行制粒，并对颗粒的六项指标进行测定，筛选出合适的三元辅料配比，实验结果见表3。

表2 提取物干粉与三元混合辅料的配比

由表3综合考察六项指标结果，2号处方颗粒在外观、成型性、流动性、水分、溶化性和吸湿性检查项目中最优，因此确定2号处方，即提取物干粉 ∶可溶性淀粉 ∶甘露醇 ∶乳糖=1∶0.1∶1∶0.5，为三元辅料的最优配比。

2.3 成型工艺参数的优化 依据预实验的结果，采用L9(34)正交实验设计表，以提取物干粉与三元辅料用量比例、润湿剂乙醇的体积分数及乙醇用量为因素，各因素确定3个水平 (见表4)，以制得的颗粒的成型性、流动性、水分、吸湿性为考察指标，以粒度最大值，休止角α、含水量、吸湿率最小值作为参照分别进行归一化，进行综合评分 (权重系数为0.25∶0.25∶0.25∶0.25)，获得最佳的成型工艺。正交分析结果见表5和表6。

由表5直观分析得到最优成型工艺参数为A3B3C3，其中乙醇用量 (C)为13%和14%时成型性未有显著差异，考虑到工业化生产中节约成本，因此选择乙醇用量为13%，工艺参数为A3B3C2，即提取物干粉∶辅料 (可溶性淀粉∶甘露醇∶乳糖=0.1∶1∶0.5)为1∶2，乙醇体积分数为90%，乙醇用量为13%。

表3 三元辅料配比筛选的颗粒评价结果

表4 L 9(34)因素水平

2.4 工艺验证 根据筛选得到的最佳成型工艺参数A3B3C3进行三批次验证。所得颗粒外观、粒度、水分、溶化性等均符合《中国药典》一部有关颗粒剂的相应要求［4］:外观上颜色一致，颗粒均匀，无结块、黏糊现象;粒度94.42%(RSD为0.40%)，成型性较高;含水量较低，为0.75%(RSD为5.03%，其提取物干粉含水量为7.76%);休止角 α为29.64°(RSD为1.77%)，流动性好［5］;于相对湿度为75%条件下放置 72 h，吸湿率为12.66% (RSD为1.78%，其提取物干粉吸湿率为30.49%)，吸湿性显著降低，吸湿曲线见图1。该成型工艺参数可靠、稳定、重复性好，所得颗粒外观、成型性和溶化性良好，水分低，流动性好，吸湿性低。

表5 正交分析结果

表6 正交结果方差分析

图1 吸湿曲线 (相对湿度75%，室温)

3 讨论

由于“益元抑瘤汤”主要有效成分之一为多糖类物质［6-9］，其水提物干粉黏性极大、含水量高、吸湿性强、易结块［10］，实验表明添加合适的辅料即可改善。按中国药典有关颗粒剂的检查方法［4］。考察六项指标对辅料进行筛选，发现可溶性淀粉、甘露醇和α-乳糖的配比应恰当，任何一种过多或过少均影响最终颗粒的质量，如为控制吸湿性添加的可溶性淀粉过多，会造成制粒过程中细粉量增多，使得颗粒的成型性降低，同时溶化性降低，底部产生白色沉淀;如提高颗粒成型性与流动性的甘露醇添加过多，会导致颗粒吸湿性较高。优化成型工艺后获得的颗粒成型性较高，水分低，吸湿性低，流动性好，外观及溶化性均符合《中国药典》相应要求。

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