张慧荣 姜宏宁 余敏 杨波 龙霖梓

恶性肿瘤已成为老年人的常见病，也是老年人死亡的主要原因［1］。约30%的确诊肿瘤患者和肿瘤相关死亡者源自消化系统恶性肿瘤［2］。随着社会老龄化和医疗水平的不断提高，消化道肿瘤患者中老年患者比例不断升高［3］。老年晚期胃肠道肿瘤患者由于机体反应能力下降导致大多数患者在疾病确诊时已属晚期或发生局部进展或转移，失去了手术机会。且由于肝肾功能不全、同时合并多种基础疾病等原因常不能耐受常规化疗。目前，替吉奥(S1)在日本已成为治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的一线药物［4］。现将我院自2007年1月至2010年10月服用S1胶囊治疗老年晚期胃肠道肿瘤的临床疗效报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 所有患者均经病理组织学和(或)细胞学检查确诊为恶性胃肠道肿瘤转移或不能手术的晚期患者，均有可测量病灶;均无肝、肾功能不全及造血功能异常;预计生存期≥3月。治疗组:全组34例，男21例，女13例;年龄65～81岁，中位年龄72岁;晚期胃癌18例，晚期结肠癌10例，晚期直肠癌6例;发生肝转移11例，肺转移8例，腹腔淋巴结转移23例，锁骨上淋巴结转移17例。34例患者中有25例合并其他基础性疾病，慢性肺病14例，心血管疾病10例，糖尿病9例，部分患者并存2种以上基础性疾病;KPS评分50～70分。同期选择拒绝化疗的老年晚期胃肠道肿瘤患者31例作为对照组，年龄67～91岁，中位年龄75岁;男19例，女12例;胃癌15例，结肠癌13例，直肠癌3例;31例患者中有20例合并其他基础性疾病，慢性肺病12例，心血管疾病11例，糖尿病7例，部分患者并存2种以上基础性疾病;KPS评分50～70分。

1.2 方法 治疗组接受S1胶囊40 mg/m2，2次/d，餐后30 min口服，连续服用4周，休息2周为1个周期，每周期评定不良反应，每2周期评定疗效，4周期后评定生存质量。对照组给予最佳支持治疗(BSC)，如营养支持、止痛、止吐等对症治疗，期间可使用免疫及生物制剂，但不使用细胞毒性抗肿瘤药物。

1.3 疗效及不良反应评价 治疗前(基线时)进行头、胸部CT或MRI、骨扫描、腹部超声、血常规及肝肾功能、心电图等检查。化疗期间定期复查超声、血常规及肝肾功能、心电图等;每2个周期对可测量病灶进行复查CT或 MRI。疗效的客观判断标准按照 WHO(1981年)统一评定标准:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。有效率(RR)为CR＋PR;疗效需维持4周以上。缓解时间为首次评价PR或CR直至肿瘤进展的时间，肿瘤进展时间(TTP)为开始治疗直至肿瘤进展的时间，总生存期(OS)为开始治疗直至任何原因死亡的时间。不良反应的评价按照WHO抗癌药物毒性反应分为0～Ⅳ度。

1.4 生存质量评估 参照临床受益反应(clinical benefit response，CBR)进行评价，包括3个指标:健康状况、疼痛(VAS法)及体质量。健康状况以卡氏(KPS)评分标准在治疗前后评分［5］。改善:治疗后KPS评分增加≥10分;稳定:治疗后KPS评分变化＜10分;降低:治疗后KPS评分下降≥10分。疼痛采用视觉模拟评分法(VAS)［6］评价患者的疼痛程度。0分表示无痛，10分表示无法忍受的剧烈疼痛。体质量变化:治疗后体质量增加≥1.0 kg为改善;减少≥1.0 kg为降低;增加或减少＜1.0 kg为稳定。体力状况改善≥20分，镇痛药用量减少≤50%，体质量增加≥7%，以上1项指标好转，1项稳定，或2项指标都好转并持续＞4周为有反应;2项指标都无变化为稳定;任何一项指标恶化为无反应。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件处理数据，TTP及OS以中位数表示，组间计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验和确切概率法。P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价 治疗组与对照组在年龄、KPS评分及合并慢性疾病上经统计学分析无差异(P＞0.05)。治疗组患者无 CR，PR 9例(26.5%);SD 16例(47.1%);PD 8例(23.4%)。对照组无CR、PR病例，SD 8例(25.8%)。治疗组中PR患者的中位缓解时间为6.2月(95%CI为3.4～10.2月)，中位TTP为5.4月(95%CI为3.0～9.1月)。至随访结束2组共有46例死亡。治疗组有效率、中位TTP、中位OS及1年生存率均高于对照组，有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

表1 2组疗效对比

2.2 生存质量评价 治疗组KPS评分、疼痛以及体质量3项指标均改善9例(26.5%)，2项指标改善13例(38.2%)，1项指标改善11例(32.4%)，且较对照组均有统计学差异(P＜0.01)，见表2。

表2 2组生存质量改善情况对比(n，%)

2.3 不良反应评价 化疗不良反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应和色素沉着等。骨髓抑制较常见，其中白细胞减少发生率为41.1%，贫血发生率为22.7%，主要为Ⅰ～Ⅱ度，骨髓抑制大部分可自行缓解，2例(5.9%)患者给予粒细胞集落刺激因子(GCSF)治疗后改善，胃肠道反应(恶心、呕吐)发生率为23.5%，经止吐对症治疗后可耐受。无因不良反应需停药者。

3 讨论

对老年晚期胃肠道肿瘤的治疗临床上一直存在争议。老年人由于各脏器的储备功能差，且常伴发多种疾病，机体免疫力低，往往对化疗耐受性差［7］。既往多采用保守的对症支持治疗。S1胶囊由日本Taiho药业首创开发，1999年在日本首次上市，被批准用于治疗晚期胃癌，2001年被批准用来治疗头颈部癌症，2003年被批准用来治疗结直肠癌，2004年被批准用来治疗非小细胞肺癌。S1胶囊是由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾组成的复方制剂，组成摩尔比为1∶0.4∶1，其中，替加氟为5-氟尿嘧啶(5-FU)的衍生物，口服吸收后能在活体内转化为5-FU，这样既保留5-FU对消化道肿瘤尤其是胃癌的良好疗效，又避免其被机体产生的二氢嘧啶脱氢酶所降解;吉美嘧啶为二氢嘧啶脱氢酶的强效抑制剂，可延长血液和肿瘤组织中5-FU的药效时间;奥替拉西钾能阻断5-FU磷酸化，减轻5-FU引起的胃肠道不良反应［8］。因此与传统抗癌药物5-FU相比，S1胶囊不仅延长血液和肿瘤组织中5-FU的药效时间，增加抗癌作用，还降低胃肠道等不良反应，是新一代安全有效的抗癌药物［9］。

国外临床研究表明［10-12］，S1单药治疗晚期胃癌的总有效率达到44.6%，治疗结直肠癌的总有效率达35.5%，同时受试者耐受性较好，与本品有关的不良反应发生率为83.78%，其中主要为血液系统占65.47%(白细胞减少的发生率为45.05%，血小板减少的发生率为 20.72%，多为Ⅰ、Ⅱ度下降)，消化系统占46.85%(恶心、呕吐发生率为39.64%、腹泻发生率为7.21%)，其他占14.41%。本品的血液系统不良反应与替加氟相当，但其消化道反应明显好于替加氟［13］。一项Ⅱ期研究［14］显示对于年龄＞75岁的晚期胃癌患者进行S1一线治疗后，中位无疾病进展生存时间(PFS)及OS分别达到3.9月和5.7月，且无Ⅳ度不良反应发生。Lee等［15］针对老年转移或复发不能切除的胃癌患者进行了一项Ⅱ期研究，结果显示Xeloda组和S1组客观有效率RR分别为68.1%和68.9%，中位OS分别为10.0月和7.9月，均无明显差异，但S1组不良反应发生率低于Xeloda组，该项研究不仅证明S1耐受性好，也说明针对老年胃癌患者的S1单药治疗可取得较好的疾病缓解率。SPIRITS研究结果显示，S1联合DDP虽然提高了疗效，但发生Ⅲ～Ⅳ级血液学和胃肠道(食欲缺乏和恶心)毒性者较单用S1组显著增多［10］。因为相当多的晚期胃癌患者，特别是接受二线治疗的病人都存在着肿瘤负荷大，一般状况差等情况，对毒性大的化疗方案不能耐受，特别是老年人，由于各脏器的储备功能差，且常伴发多种疾病，机体免疫力低，往往对化疗耐受性差［16］。因此寻找高效低不良反应的化疗方案成为目前治疗晚期胃肠道肿瘤的迫切需要。

本研究中S1单药治疗34例老年晚期胃肠道肿瘤患者，生存期均较对照组有明显延长。KPS和体质量增加及疼痛的缓解也表明，S1胶囊单药化疗对老年晚期胃肠道肿瘤患者的生存质量改善明显。且其不良反应多为Ⅰ～Ⅱ度，经对症处理绝大多数可以耐受。治疗有效率略低于文献报道，与入组病人为老年晚期胃肠道肿瘤有关。

综上所述，S1单药治疗老年晚期胃肠道肿瘤，对延长患者生存期，提高患者生存质量均有较大帮助，且药物不良反应较轻，有希望成为晚期胃肠道肿瘤，特别是体质较差或年龄较大的患者的理想治疗药物，值得临床进一步应用观察。

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