段 盼，罗华

随着生活水平和医疗水平的提高，人类逐渐进入老年化社会，阿尔茨海默病 (AD)随之增加，成为整个社会及家庭的负担。而帕金森病 (Parkinson disease，PD)是中老年人最常见的神经系统退行性疾病，除表现为典型的运动系统症状外，其非运动系统症状认知功能障碍近年来的到医学研究者们的广泛重视，研究发现80%以上的PD患者有认知功能障碍，其中约有30%的患者将最终发展为PD痴呆，严重影响患者日常生活。近年来，对高同型半胱氨酸 (homocysteine，Hcy)血症研究表明，高Hcy血症与脑血管病的发生和发展十分密切，也是PD痴呆等潜在的危险因素。因此本文就高Hcy血症在PD认知功能障碍领域的研究进展作一综述。

1 基本概念

1.1 Hcy的基本概念 Hcy是1931年Vicent du Vigneaud首次从膀胱结石中分离出，它是一种含硫氨基酸，本身不参与蛋白质的合成，是蛋氨酸代谢过程中的重要中间产物。1969年Mc-Cully首次发表文章描述了Hcy尿症患者的血管病变，提出高水平的Hcy可能是早期血管疾病的原因之一，从而引起人们对Hcy高度重视。甲硫氨酸代谢障碍会导致高Hcy血症 (Hyperhomocysteinemia)，引起甲硫氨酸代谢障碍的原因有遗传、环境、营养等因素。近期科学研究表明，高Hcy血症不仅是心脑血管病的独立危险因素，并且对神经退行性疾病的临床症状及预后也有一定的影响［1］。

1.2 PD认知功能障碍的基本概念 PD，是中老年人常见的神经系统退行性疾病，其发病机制迄今未明，可能与环境因素、遗传、年龄老化有关。临床上除出现典型的运动障碍、震颤、强直，还可能出现一些非运动症状如认知障碍、抑郁及焦虑等。研究表明认知功能改变在80%以上的PD患者中都会出现，而其中约有30%的患者将最终发展为PD痴呆 (PDD)［2］。PD认知功能的损害形式在各文献的报道中各有不同，如:记忆障碍、智力障碍、视空间能力障碍、语言障碍等。

1.3 高Hcy血症对PD患者认知功能障碍的影响 近年来发现，高Hcy血症与神经退行性疾病密切相关，能促进PD发生发展，特别是对PD患者认知功能造成损害。高Hcy导致认知障碍主要表现在记忆、信息处理速度、非文字记忆及视空间技能等方面，其在注意和执行功能障碍方面特别突出，几乎所有的PDD患者均可发现。马爱军［3］的试验发现非痴呆PD患者已存在执行功能障碍，主要通过CDT、连线测验等执行功能测试工具检测且较为敏感，而PDD患者执行功能障碍更为明显。Litvan等［4］人通过CST、CANTAB测试发现在轻度认知障碍的PD患者可出现明显的执行功能障碍。Serretti等［5］通对儿茶酚－氧位－甲基转换酶 (catechol－O－methyltransferase，COMT)的基因检测发现COMT基因可通过调节前额叶皮层的多巴胺水平，从而影响PD患者的工作记忆和行政运作。Slawek等［6］将试验分为192例的PD组和184例的年龄、性别相符的正常对照组，将PD组患者通过一系列复杂的心理测试分为PDD组和非痴呆的PD组，通过对血Hcy浓度、MRI白质密度的测定发现高Hcy、白质高信号均是PDD的危险因素，且在PDD组中患者Hcy浓度明显高于非痴呆的PD组，说明高Hcy是PPD的重要危险因素。因此，为延缓PDD的发生，应该早期诊断和干预PD的认知损害，早期治疗高Hcy血症。

2 PD患者出现高Hcy的机制

左旋多巴作为PD患者的治疗药物，其主要代谢途径是甲基化形成3－O－甲基多巴，S－腺苷甲硫氨酸作为甲基化的供体，在COMT催化下，S－腺苷甲硫氨酸转换为S－腺苷高半胱氨酸，并水解为Hcy，使血浆Hcy水平升高［7］。在维生素B12和叶酸辅助下Hcy再甲基化生成甲硫氨酸;或在维生素B6激活的胱硫醚β合成酶作用下转变成胱硫醚［8］，又进一步促进了血浆Hcy水平的增高，形成恶性循环。以上代谢途径可看出B族维生素对PD患者应用L－Dopa及其Hcy的升高均有影响。Bottiglieri等［9］发现左旋多巴甲基化依赖通路的新机制可减少PP2A甲基和增加Tau蛋白磷酸化，而两者的变化都可能损害神经元，引起认知障碍。Hcy可使氧自由基生成增加，导致体内活性氧类物质不能及时清除，出现脑组织氧化损伤，黑质受损出现运动障碍，震颤等症状［10］。

3 高Hcy血症导致PD患者认知障碍的机制

研究表明:高Hcy是缺血性脑血管病的独立危险因素，并可影响患者的认知障碍。高Hcy血症可能通过以下机制导致PD患者认知功能障碍。

3.1 高Hcy血症与动脉粥样硬化 (AS)相互促进，导致认知障碍或痴呆的发生 高Hcy血症可通过以下两方面促进AS:(1)对内皮黏附功能影响:在低浓度的Hcy作用下可诱导单核细胞分泌具有生物活性的内皮细胞 (endothelia1 cell，EC)白介素－8和单核细胞趋化蛋白－1，而高Hcy可使单核细胞与EC内皮下积聚黏附增多，促进炎症的发生从而促进AS的形成。(2)高Hcy可提高清道夫受体表达从而提高氧化低密度脂蛋白 (ox－LDL)的浓度，使泡沫细胞数量较前明显增加，促进脂质沉积。Thampi等［11］试验发现给雌性大鼠高Hcy饮食组比正常饮食组的大鼠主动脉窦和降主动脉脂质沉积明显，通过免疫检测发现清道夫受体CD36和LDX－1的表达增加，而清道夫受体可介导吸收的ox－LDL被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，从而促进动脉粥样硬化。同时研究发现高Hcy激活EC是可导致单核细胞中CD36表达增加，促进ox－LDL的增加，使泡沫细胞生成增加，促进AS。

3.2 高Hcy血症可促使氧自由基和过氧化氢生成，引起血管EC损伤及脑组织氧化损伤，导致认知功能障碍［12］EC在调节和维持血管系统的正常功能中起着非常重要作用，高Hcy血症引起血管EC损伤具体机制如下:(1)血管EC可直接被高Hcy损伤，一方面高Hcy可直接降低细胞内活性氧清除酶的活性［13］;另一方面使细胞内活性氧的生成增多从而抑制血管的舒张功能，导致了EC处于一种氧化应激的状态直接导致EC损伤。(2)高Hcy可导致血管活性物质〔如:一氧化氮(NO)、内皮素 (ET)、血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)、缓激肽等〕的分泌异常，继而破坏血管EC。NO可通过以下机制造成血管EC损伤:非对称性二甲基精氨酸 (ADMA)是内皮型NO合酶 (endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的内源性抑制剂，Selley等［14］用实验表明大鼠神经颗粒细胞在低Hcy孵育体外培养24h后出现剂量依赖性的ADMA堆积，高Hcy造成NO生成增多，继而引起血管内皮功能障碍导致AS;同时还增加了脑内炎性细胞因子的浓度，对认知功能的改变有一定影响。(3)Hcy可增强EC的促凝作用，通过影响一系列凝血和抗凝因子在EC的表达和活性来实现。Hcy可激活凝血V、Va、Ⅶ和抑制天然抗凝剂，诱导凝血激酶，促进血栓形成［15－16］。kolodziejczk－Czepas等［17］发现Hcy及其氨基酸 (Met) －tRNA合成酶在编辑或校正过程中形成的Hcy反应产物Hcy硫内酯(HTL)，在体外可诱导尿激酶和链激酶的生成，导致纤维蛋白酶原活性降低，抗凝障碍。Malinowska等［18］通过在体外使血小板暴露在不同浓度的Hcy及HTL中，观察从血小板活化到血小板黏附过程，结果显示Hcy和HTL可通过胶原蛋白和纤维蛋白原来改变血小板的黏附作用，且暴露在HTL下的血小板比Hcy中的作用更强。

同时，人们对氧化损伤和认知功能的关系进行了研究［19］，发现氧化损失在轻度认知障碍中发挥重要作用。在病理状态时，体内的氧化还原平衡遭到破坏生成多种活性氧分子，产生大量的自由基 (超氧阴离子和羟自由基)，超过机体的抗氧化调节的限度，从而造成组织细胞的损伤称为氧化损伤。Ventura等［20］在老年人中通过对Hcy体内超氧负离子及炎症因子浓度的测定发现:当Hcy浓度 (＞20microM)时，是体内超氧负离子浓度的决定性因素，中等量的Hcy和轻度炎症都可增加NADPH氧化酶的活性，增加氧化应激。而Hcy神经毒性可能依赖氧化还原状态改变而实现，Gorgone等［21］通过对Hcy水平、辅酶Q10及MTHFR TT677的检测发现高Hcy可促进全身的氧化应激，氧化损伤，而辅酶Q10是检测Hcy神经毒性作用的较敏感指标之一。大量研究表明，大多数PDD的患者的病理改变提示大脑皮质的胆碱能神经元分布减少，皮质内β淀粉物质沉积，并且和认知障碍呈正相关［22－23］。β细胞淀粉样肽的毒性作用与氧自由基有关，可能机制是间接增加细胞内活性氧所致，Serretti等试验发现COMT阻滞剂可阻止体外β淀粉纤维聚集，从而减轻氧化损伤，减轻认知损害。

3.3 高Hcy可诱导神经元凋亡，促进认知损害 (1)S－腺苷高半胱氨酸 (S－adenosyl homncysteine，SAH)是一种强效甲基转移酶抑制剂，在甲基化的过程中，在高Hcy情况下，SAH可介导COMT抑制儿茶酚胺类物质甲基化，导致血液和组织内儿茶酚胺增加，使脉管系统暴露于高儿茶酚胺水平中，血管内皮造成慢性损伤累积大量的氧化物质如:氧自由基、儿茶酚等，导致脑组织氧化损伤和细胞内皮损伤，促进细胞的死亡［24］。Kennedy等［25］的研究表明 AD患者的 SAH 水平比正常人高出15%，说明SAH与AD发病机制相关，且可能是高Hcy血症出现认知障碍的重要突破口。(2)Hcy是一种兴奋性氨基酸，能激活N－甲基－D－天门冬氨酸受体 (NMDA)，Boldyrev等［26］发现NMDA无论是在神经系统还是其他系统(如免疫细胞)都是Hcy毒性作用的靶点，其神经毒性作用及促进氧化应激反应都是通过激化NMDA来实现。且Shi等［27］发现Hcy的神经毒性作用可被NMDA受体拮抗剂索阻断。Boldyrev等［26］用神经肽肌肽治疗有高Hcy的大鼠发现可提高大鼠的生存能力及后代的生理功能，推测神经肽肌肽对Hcy的毒性作用有抵抗作用。在PD患者中，即使神经元短期完全暴露在高浓度Hcy中，可刺激NMDA激活mGluR和蛋白激酶C，细胞内Ca2+生成增加及氧自由基浓度增加促使海马神经元凋亡，患者最终出现认知障碍。

3.4 Hcy可影响神经传导功能 Gortz等［28］实验发现Hcy对神经传导的影响主要通过对神经网络活动的抑制来实现。于伟等［29］将20只雄性SD大鼠按体质量随机分为高Hcy饮食模型组和正常对照组，在24周时通过肌电图仪检测大鼠尾神经运动传导速度 (MCV)和感觉传导速度 (SCV)，结果发现高Hcy组可减慢大鼠的MCV和SCV，影响周围神经传导速度。

综上所述，高Hcy和PD患者认知功能障碍关系密切，可对患者的记忆、视空间及注意、执行功能障碍等造成损害。高Hcy通过促进AS的形成;促使氧自由基和过氧化氢生成;激活NMDA;诱导海马神经元凋亡;影响神经传导速度等机制损害PD患者的认知功能，目前仍有许多问题及机制尚不明确。因此进一步研究高Hcy与PD患者认知障碍关系及机制具有重要的意义。

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