聂晓改，殷 梅

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 (obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是临床一种常见睡眠障碍疾病，是缺血性脑卒中的独立危险因素，也是心脑血管疾病患者夜间猝死的首位因素［1］。由于OSAS患者夜间睡眠过程中上气道的反复塌陷，患者交替暴露于缺氧－复氧过程，导致低氧及高碳酸血症［2－3］。目前相关的研究主要集中在OSAS与缺血性脑卒中之间的相互关系上，关于OSAS致缺血性脑卒中发病机制的深入研究尚不充分。其可能的机制主要有氧化应激、交感神经兴奋性增高、内皮功能障碍、高凝状态、炎症反应等［4］。本文通过研究相关炎症因子的作用，进一步探讨炎症反应过程在OSAS致缺血性脑卒中的可能发病机制。现报道如下。

1 超敏 C反应蛋白 (hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP)

hs－CRP由肝细胞合成，是内源性免疫反应蛋白家族成员，是炎症反应或组织损伤时产生的一种非特异性急相反应蛋白。C反应蛋白 (CRP)是目前研究最广泛和预测价值最高的炎性因子，是炎症反应的最敏感标志物之一［5］。有研究表明OSAS患者血清 CRP明显升高［6］，且与 OSAS的严重程度相关，并且在肥胖患者血清中更高［7］。hs－CRP被认为可能是连接0SAS与脑血管病发生的重要因素［8］，是评价动脉粥样硬化尤其是OSAS合并动脉粥样硬化患者预后的重要指标。其可能的机制是OSAS夜间反复缺氧－复氧导致交感神经兴奋，儿茶酚胺增多，刺激巨噬细胞分泌白介素6(IL－6)增多，从而诱导肝细胞产生大量hs－CRP;进入粥样硬化斑块后，hs－CRP可以促进斑块内巨噬细胞摄取胆固醇，从而加速动脉硬化过程。

2 同型半胱氨酸 (homocysteine，HCY)

Hcy是体内营养必需氨基酸甲硫氨酸 (蛋氨酸)的中间代谢产物，是一种反应性血管损伤性氨基酸［9］。Yavuz等［10］已证实，OSAS患者体内Hcy水平升高，且认为OSAS是高同型半胱氨酸血症的独立危险因素。OSAS参与血Hcy升高的机制［11］尚未完全清楚，推测可能如下:(1)与一氧化氮 (NO)的下降有关;(2)与氧化应激及炎症级联反应有关;(3)与肾小球滤过下降有关。Hcy诱发缺血性脑卒中的机制可能为:(1)内皮细胞毒性作用;(2)血管结构改变;(3)脂质代谢紊乱;(4)诱发炎症反应;(5) 血栓形成与抗血栓平衡失调［12－13］。OSAS和高同型半胱氨酸血症均为缺血性脑卒中发生的重要危险因素［14］。

3 纤维蛋白原 (fibrinogen，Fg)

Fg是一种急性期的蛋白，又是常见的炎症反应标志物。血脂、血黏度和血浆纤维蛋白原的增高被认为是脑血管病的危险因子［15］。研究表明OSAS患者血浆纤维蛋白原增高是由于OSAS诱导的体内生化神经体液调节、炎症及代谢方面的紊乱共同作用所致［16］。李财金等［17］研究表明OSAS患者处于一种慢性炎症反应，当局部组织中炎症细胞和炎症递质产生增加可以使血浆Fg水平增高。kim等［18］研究证实OSAS严重程度和缺血性脑卒中患者的血浆纤维蛋白原含量存在相关性。大量研究表明Fg水平升高，可以通过影响血液凝固、血液流变学和血小板聚集，从而促进动脉粥样硬化过程的发生、发展，有利于缺血性脑卒中的形成。主要途径有:(1)促进红细胞与血管内皮细胞黏附，使红细胞变形力减退，聚集能力升高，血液黏度增高;(2)可与血小板膜上的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，使血小板相互聚集而形成血栓;(3)高浓度Fg可刺激内皮细胞大量合成和分泌纤溶酶原激活物的抑制剂，致使纤溶活性下降;(4)损伤血管内皮细胞，有利于脂质的浸润，并刺激血管平滑肌细胞增生、迁移，促进动脉粥样硬化的发生与发展。有资料表明Fg水平上升已被证实为缺血性脑卒中主要的独立危险因素之一［19］。

4 白介素1(interleukin－1，IL－1)

IL－1是由多种活性细胞合成和分泌的一类具有广泛作用的多肽，是免疫及炎症反应重要的递质。陈梅唏等［20］通过动物实验证实OSAS患者夜间反复间歇性低氧可能启动了机体的炎症反应，患者的反复低氧、复氧类似缺血再灌注，可产生大量的活性氧簇 (ROS)，ROS可以上调炎性因子的转录因子如核转录因子κB(NF－κB)的表达，引起炎性因子IL－1释放增加。大量ROS也直接或通过氧化低密度脂蛋白间接造成血管损伤，从而使血管细胞激活并释放如 IL －1、IL－6、CD40L，肿瘤坏死因子 α (TNF－α) 的释放增加［21］。IL－1能够诱导其他炎性递质产生，加强白细胞与内皮细胞的黏附［22］，调节TNF－α和IL－6，进而促进粥样斑块的形成，导致缺血性脑卒中的发生。实验研究发现，抗IL－1可减轻脑缺血后脑水肿以及减小梗死面积。因此临床上通过对IL－1干预，可以改善缺血性脑卒中的预后。

5 IL－6

早在1997年Vgontzas等［23］研究就发现了OSAS患者体内前炎性因子，如IL－6和TNF－α的水平增高。IL－6参与急性期反应及多种疾病的病理发生过程，是炎症递质中的重要因子，也是系统性炎症反应的标志物。OSAS患者反复缺氧，使外周交感神经兴奋性增强，激动β－肾上腺素受体使血中儿茶酚胺类物质升高，导致IL－6分泌增多，且随着OSAS病情的加重，血清中IL－6的含量渐增高。近年来研究证明，OSAS患者血清IL－6水平明显高于对照者，且升高的IL－6与OSAS各睡眠呼吸参数有较好的相关性，且经CPAP治疗后，IL－6水平明显降低［24］。研究表明，IL－6参与了动脉粥样硬化的发生发展，并且可以作为心脑血管疾病危险程度的预测因子。可能的机制有:(1)助长缺氧及自由基产生增加，研究表明IL－6的增加可以使得血管内皮的ROS生成增多，从而激发氧化应激，引发血管内皮功能失调，加速动脉硬化形成;(2)促进粥样斑块的形成;(3)通过反复缺氧、复氧过程损伤血管内皮使肿瘤坏死因子 (TNF)释放增加，TNF又促进IL－6的释放增加，两者协同可使相关抗体大量产生，形成免疫复合物沉积于血管内皮造成血栓形成;(4)能在基因转录水平上诱导肝细胞合成急性期反应蛋白，其中以淀粉状蛋白A和CRP增加尤为明显，促进血栓形成; (5)IL－6可调节黏附分子及其他细胞因子的表达，以促进炎症反应，加速粥样硬化的形成。

6 白介素8(interleukin－8，IL－8)

IL－8属于趋化因子CXC家族的成员，能提高中性粒细胞在炎症部位的结合能力，增强白细胞黏附与移行，并作为体内最主要的内源性趋化因子，可促进单核细胞在流动的条件下稳定地黏附于血管内皮，对募集单核细胞到动脉粥样硬化硬化炎症损伤部位起重要作用［25－26］。OSAS患者反复缺氧/再氧合的交替产生大量的ROS触发大量促炎基因的表达。OSAS患者血清中IL－8水平较对照组明显升高，且随病情的加重逐渐升高。包海荣等［27］研究发现，OSAS患者缺氧可诱导IL－8与单核细胞趋化蛋白1(MCP－1)的产生而参与OSAS患者发生动脉粥样硬化性疾病的机制。在脑缺血时，IL－8对神经组织早期炎症反应中的中性粒细胞具有趋化活性和激活作用，并生成氧化代谢产物，释放细胞内酶，促进神经组织的炎性反应。近年来的研究进一步确认IL－8及其受体在缺血性脑损伤中所起的有害作用，通过抑制IL－8及其受体能够减轻脑损伤。在大鼠大脑中动脉闭塞 (middle cerebral artery occlusion，MACO)模型中，应用IL－8受体抑制剂repertaxin能够显著减少中性粒细胞向脑实质的浸润，减轻局部炎症反应并缩小梗死体积，最终促进神经功能恢复。

7 MCP－1

MCP－1是趋化因子C－C亚家族成员之一，多种细胞均能表达MCP－1，在动脉粥样硬化的发生中扮演重要角色。OSAS患者最主要的病理生理变化是缺氧。研究表明缺氧可诱导MCP－1的产生［28］。国外研究表明，OSAS患者反复的呼吸暂停导致的缺氧可活化循环血中部分炎性细胞，活化的炎性细胞又可分泌炎性细胞因子，如IL－8与MCP－1而损伤内皮细胞。Ohga等［29］报道OSAS患者血清IL－8和MCP－1水平明显升高，而且与AHI呈正相关。近年来研究表明，OSAS通过反复缺氧、复氧引起的血清中MCP－1升高从而介导单核细胞向血管内膜病变处聚集并发生黏附，继而激活分化成巨噬细胞，吞噬大量脂质形成泡沫细胞，成为动脉粥样硬化斑块中脂质条纹的基础，而启动动脉粥样硬化的进程，促进了缺血性脑卒中的发生。

8 TNF－α

TNF－α具有广泛的生物学活性，不仅对肿瘤细胞有细胞毒性和生长抑制作用，还能介导IL－1、IL－6、前列腺素E2等多种炎症递质的产生，参与机体的病理生理过程。早在1997年Vgontzas等研究就发现了OSAS患者体内TNF－α等的水平增高，提示OSAS存在系统性炎症反应。Gontzas等［30］测定了OSAS患者血浆TNF－α和IL－6水平，发现OSAS患者TNF－α、IL－6水平显著高于正常人。研究表明OSAS患者血TNF－α升高可能由于OSAS患者夜间反复缺氧和复氧过程，可以产生大量的ROS，ROS可以上调炎性因子的转录因子如NF－κB的表达，引起炎性因子TNF－α水平增高。TNF－α可导致炎症、细胞坏死、新血管的形成，因而具有促进动脉硬化形成，导致缺血性脑卒中发生。TNF－α参与缺血性脑卒中发病的病理生理机制可能是:(1)增加内皮细胞组织因子的合成释放，抑制具有抗凝作用的蛋白C活性，并刺激内皮细胞释放IL－1，而IL－1具有促进血栓形成作用，TNF－α与IL－1协同作用使内皮细胞表面成为促凝状态，促进血栓形成;(2)TNF－α可影响血管舒缩活性物质的表达，除影响凝血过程外;(3)还可促成血管舒缩因子的下降和内皮素的增加，引发血管收缩，增加局部缺血性卒中的危险性［31］。

9 血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)

VEGF是以内皮细胞为特异性靶细胞二聚体多肽，能促进内皮细胞的增殖及胶原酶的表达。近年来有研究表明，VEGF为缺氧所诱导，认为缺氧为 VEGF最重要的调控因素［32－33］。OSAS患者循环中存在高水平的VEGF和内皮素 (ET)浓度，并且与AHI和缺氧程度相关。OSAS患者在反复、长期缺氧刺激下，细胞合成一种缺氧诱导因子，它可以激活正常的缺氧感受基因，从而使VEGF蛋白合成增加，一方面促进血管增生，以试图通过增加血供来缓解缺氧;另一方面，若VEGF持续过量增高，则可能导致异常血管形成和血管通透性增加，加速了动脉粥样硬化的进程。研究显示出，OSAS合并脑卒中组VEGF、ET浓度上升均比单纯脑卒中组更显著。多元线性相关分析结果表明，OSAS患者 (包括合并脑卒中和单纯OSAS患者)ET、VEGF与呼吸紊乱指数 (RDI)、氧减指数、氧减时间呈正相关，与平均血氧饱和度、最低血氧饱和度呈负相关，提示血管内皮功能紊乱及结构异常在OSAS导致脑卒中发生的整个病理过程中发挥了重要作用。许多研究证实，VEGF参与了血管重建和动脉粥样硬化［34］。长期慢性的损害会引起OSAS患者血管管腔狭窄，血栓形成，进而诱发缺血性脑卒中的发生。

10 ET

ET最早在1988年日本学者首次从猪主动脉内皮细胞培养液中纯化分离出ET，主要由血管内皮细胞产生，是至今为止所知的作用最强、持续时间最长的缩血管肽类物质。OSAS患者存在睡眠时相反复间断的低氧血症和再氧合，类似于缺血/再灌注损伤，从而启动氧化应激，引起内皮细胞的损伤，导致ET水平升高［35］。可能的机制为:反复间断的低氧血症可促使多种活性物质释放，这些物质均刺激ET的生成和释放增多;发作性缺氧，增加内皮素基因表达，可刺激ET的生成。Palma等研究证实出处，缺氧可使ET基因表达增强、合成释放增加，导致血浆 ET水平升高。Tharaux等［36］及许继波［37］报道OSAS患者血浆ET－1水平均明显升高，且与OSAS阻塞的严重程度相关，通过化学和机械性作用增加交感神经的活性，小血管收缩，血流缓慢;循环血中低氧血症刺激血小板的活化，血管内皮受损、内皮细胞功能障碍;还促使组织因子、血小板活化因子的表达，加速血小板的聚集与活化，以上各种因素相互作用，使机体处于高凝状态;反复缺氧导致血管内皮受损，导致脂质沉积于内膜下造成动脉硬化;血黏度增加血流缓慢，必然促进缺血性脑卒中的发生［38］。

11 急性时相血清淀粉样蛋白A(acute serum amyloid A，SAA)

SAA是人体主要来源于肝脏的一种急性时相蛋白，是目前最敏感的炎症标志物之一。SAA能在多种细胞因子间接刺激下表达，对细胞因子的刺激较CRP更敏感，是一类较CRP更敏感的急性反应蛋白。OSAS患者通过氧化应激及炎症反应等多种途径促进IL－1、IL－6、TNF等细胞因子表达增加，进而刺激SAA表达增加。张群等［39］研究发现中重度OSAS患者SAA水平显著提高，OSAS影响SAA水平的机制尚不清楚。研究显示出，低氧能刺激编码急性期反应蛋白的基因并诱导急性期反应蛋白细胞因子的产生。近年来研究证实，只要存在急慢性炎症血清SAA水平均显著增高，且升高程度与炎症严重程度呈正相关。SAA与高密度脂蛋白 (HDL)结合后增加了HDL对巨噬细胞等炎症细胞的黏附作用促进中性粒细胞TNF－α、IL－6和IL－8的表达和分泌，SAA可以通过加重和扩大体内的炎症反应［40－41］，干扰脂质转运和降低动脉粥样硬化斑块的稳定性。研究发现，SAA可以刺激人类单核细胞内基质金属蛋白酶9(MMP－9)的表达，而且SAA的浓度与MMP－9特异的mRNA表达水平呈正相关［42］。因此SAA可以通过加重粥样硬化斑块局部的炎症反应、干扰血管内的脂质代谢，SAA与低密度脂蛋白 (LDL)的复合物也参与了动脉粥样硬化的形成，并且SAA还可通过诱导MMP－9的表达降低动脉粥样硬化斑块的稳定性，从而在动脉粥样硬化的发生发展过程中起着重要的作用，将来有可能成为预测缺血性脑卒中的重要因子。

12 基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases，MMPs)

MMPs于100年前被首次发现，是炎性细胞分泌的一组同源的酶活性依赖Zn2+和Ca2+的中性蛋白酶家族，广泛参与多种炎症调控等多种疾病的生理过程［43－44］。OSAS患者MMP－9增加的原因可能是:(1)由于睡眠中反复发生的低氧血症可促使中性粒细胞、单核细胞产生的超氧化物增加;(2)OSAS患者hs－CRP、IL－6、TNF、可溶性黏附分子等活性成分明显升高，且 MMP－9水平与 IL－6、TNF升高呈一致性，MMP－9的增加可能是部分由于IL－6、TNF的增加所致;(3)反复低氧可引起MMP－9的升高［45］。MMP－9是降解弹性蛋白的主要酶，能特异性的与细胞外基质各成分相结合，促进中膜平滑肌细胞向内膜迁移，反映了其在加速粥样病变形成过程中的关键作用。有研究者指出血清MMP－1、MMP－2、MMP－9可以反映颈动脉粥样硬化斑块的性质和稳定性［46］。周媛等研究也证实MMP－9的水平与不稳定斑块呈正相关。MMP－9水平升高加速了动脉粥样硬化的发生发展，易导致斑块破裂发生缺血性脑卒中，而急性缺血性脑卒中进一步促使MMP－9的上调，因此认为血清MMP－9水平与缺血性脑卒中病情轻重呈相关性，且24 h内MMP－9水平与缺血性脑卒中的预后有关［47］。

另外，可溶性CD40配体 (sCD40L)属于TNF超基因家族成员，是多种免疫及炎症调节的重要递质［48］，CD40信号通路主要导致NF－κB激活［49－50］;同时产生的MMPs，可介导结缔组织降解、清除和重建，破坏纤维帽中的胶原蛋白，引起斑块破裂，导致血栓形成［51］。研究还显示，血清sCD40L水平能够反映缺血性脑卒中的面积及病情严重程度。研究表明sCD40L通过释放大量炎症因子在COPD发病和复发中起着重要作用。但是关于OSAS患者与sCD40L的关系尚有待研究。

CD36主要由过氧化物酶体增殖物活化受体－视黄醇受体(PPAR－γ－RXR)异二聚体高度调节，黏附分子、IL－4等可以上调其表达;CD36通过诱导血小板聚集，参与泡沫细胞的形式及血管壁的慢性炎症过程，促进了动脉粥样硬化的发生、发展，可作为代谢综合征和动脉粥样硬化新的标志物，并认为血浆中sCD36可能是斑块不稳定和症状性颈动脉粥样硬化的标志。然而临床上关于CD36在OSAS患者导致缺血性脑卒中发病方面的作用却很少报道。因此对此尚待进一步的探讨研究。

13 小结

缺血性脑卒中是位居世界第3位的致死原因，其致死率及致残率极高，严重威胁着人们的生活和生存质量，给家庭、社会带来了严重负担，所以目前对于其危险因素和发病机制一直是国内外学者关注的热点［52］。越来越多的证据表明，OSAS存在多系统的炎症反应，是缺血性脑卒中的独立危险因素;炎症反应几乎贯穿了动脉粥样硬化发生发展乃至斑块破裂的整个过程［53］。但是目前炎症因子在OSAS致缺血性脑卒中发病机制的研究仍处于探讨阶段，对此方面进一步的研究将为合并睡眠呼吸暂停的缺血性脑卒中患者提供新的治疗靶点和理论依据。

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