钟晓琴，周 飞

肝肾综合征 (hepatorenal syndrome，HRS)是严重肝病时发生的一种进行性、功能性肾功能不全，病死率高，治疗方法有限。HRS的发病机制复杂，其显著特征是内脏动脉血管扩张、外周血管阻力降低和全身动脉低血压，从而引起肾血管收缩、肾脏血流量减少和肾小球滤过率降低，肾功能受损。近年来研究发现，多种血管活性物质参与这一过程，进一步探讨血管活性物质与HRS发病机制的关系成为研究热点，本文就此领域相关进展做一综述。

1 HRS发病机制

HRS发病机制非常复杂，近年来较为流行的机制有动脉扩张学说，肝硬化性心肌病、二次打击学说等。在HRS的研究中，发现具有重大意义的是内脏和周围血管循环复杂的改变，全身循环系统和肾脏局部缩血管物质和舒血管物质失调，进而导致的肾脏血管的强烈收缩。通常我们认为，肝硬化合并腹腔积液的患者存在典型的高动力型血液循环，即外周及内脏动脉系统的广泛舒张状态，从而造成动脉血压和系统血管阻力的下降，这种血流动力学改变的直接后果就是有效血容量的不足，作为代偿，机体动用各种机制来纠正这种血流动力学的异常，如各种血管活性因子等。肾脏血管对这种代偿机制尤为敏感，从而引起肾血管的广泛收缩和钠水潴留，引起HRS，而血管活性物质目前研究较为广泛的有一氧化氮 (NO)、ET－1、肿瘤坏死因子等，但它们发挥作用的效果和机制尚未完全阐明，在动物实验中作用和临床指导价值也在不断探索中［1］。

2 NO的舒血管作用

1987年被证实血管内皮衍生舒张因子 (EDRF)的化学本质为NO，它存在于身体的各种组织中，具有多种生物学活性。NO由内皮细胞、血管平滑肌细胞合成，通过活化血管平滑肌细胞的钙离子依赖性钾通道 (Kca)及第二信使3'5'－环磷酸鸟苷 (cGMP)，介导血管舒张。NO在不同部位血管床的活性不同，内脏、体循环中NO活性高，可致内脏血管舒张，平均动脉压下降;肝内NO合成减少，使肝内血流阻力上升，加重门脉高压;肾脏中NO活性高，对维持肾灌流至关重要。NO对肾脏的保护作用还可能通过如下机制:(1)维系血流量，用NO合成酶 (NOS)抑制剂可减少正常鼠的肾血流;(2)肝硬化时肾脏局部NO产生不足或缩血管物质增加;(3)NO具有抑制血小板聚集、改善微循环的作用。NO由L2精氨酸 (L2arg)和分子氧在NOS的催化下生成。

NOS主要有3种存在形式:神经型NOS(nNOS)、内皮型NOS(eNOS)和诱生型NOS(iNOS)，近年来研究具体哪种形式作用于肝硬化门静脉高压成为研究热点。Ferguso等［2］在给予肝硬化患者同时应用选择性iNOS抑制剂 (1400W)、非选择性NOS抑制剂 (L－NMMA)和去甲肾上腺素后，发现1400W可以使患者外周血管产生收缩效应，而在健康对照患者中无此效应，但L－NMMA和去甲肾上腺素在肝硬化患者和健康对照人群中均可产生血管收缩效应，说明iNOS在调节肝硬化血管阻力方面也起着一定的作用。

到目前为止，NO在HRS的慢性进程模型已得到很好的建立和阐述。但尚缺乏内源性NO在急性肝肾衰竭模型中的作用的相关资料。最近，Saracyn等［3］应用16只Wistar大鼠和48只SD大鼠进行试验。结果显示NOS抑制剂能够显著地改善Wistar大鼠肾小球滤过率 (GRF)，减轻肾功能衰竭的程度。SD大鼠和Wistar大鼠引起继发性肾衰竭的过程并不一样，应用半乳糖苷后，与Wistar大鼠一样，出现明显血清胆红素、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)升高，但并未观察到急性肾衰竭的证据。提示先天性和遗传因素不同可能导致发病过程的复杂和多样性。实验还发现，在肝损害之后，限制内源性NOS系统都有助于GFR的改善。而在肝损害之前激活NO系统对肾功能无明显影响。在D－氨基半乳糖 (Ga1N)注射后建立急性肝肾损伤模型，再应用NO可能有助于肾功能的改善，该实验提示NO不仅参与HRS的慢性发病过程，可能在其急性损伤中有重要的调节作用，而且为研究其作用过程和特点提供了资料。

3 ET的缩血管作用

ET是缩血管活性最强的多肽物质，家族成员有ET－1、ET－2和ET－3，其中ET－1具有强烈的缩血管作用，ET－3可通过刺激血栓素A2释放而间接收缩血管。急、慢性肝衰竭常伴内毒素血症，刺激ET－1和ET－3水平升高。研究表明ET含量与肌酐清除率、有效动脉血容量和血清钠水平呈负相关，且局部ET－1形成较循环ET－1升高更重要。

ET－1是一个强大的缩血管肽与炎症、增殖、纤维化有关，密切参与正常生理和病理生理学。ET－1发挥多种生物学效应，包括皮质和髓质血管收缩，肾小球系膜细胞收缩，刺激细胞外基质生产，并抑制钠和水的重吸收，而其主要是通过介导的自分泌/旁分泌方式发挥作用。越来越多的证据表明，ET系统可能参与一系列的肾脏疾病，包括慢性蛋白尿与肾小球和肾小管间质纤维化;包括糖尿病和高血压肾病，肾小球肾炎。此外，ET－1发挥作用的特点是增加肾血管阻力，包括急性缺血性肾功能衰竭、钙调磷酸酶抑制剂毒性、内毒素血症、HRS。此外，紊乱的ET系统可能参与水钠潴留，例如充血性心力衰竭、肝硬化。选择性和非选择性ET受体拮抗剂已在动物模型得到很好的应用和阐述。ET(A)和ET(B)可能是肾脏缺血、炎症和纤维化的关键因素。其中ET(A)主要发挥血管收缩作用，而双重ET受体阻滞剂可能优于选择性受体阻断剂［4］。

目前，关于ET－1治疗HRS的临床试验还很少。Wong等［5］试图应用ET非选择性受体拮抗剂替唑生坦治疗2型HRS患者，但是该实验因为药物的安全性而提前终止。在服药的6例男性患者中，1例因为服药后4h即出现低血压 (MAP＜70mmHg，1mmHg=0.133kPa)，而4例患者因为肾功能下降、尿量减少在服药4d后停止替唑生坦治疗。结果提示ET－1受体阻断剂可能加速肝硬化和HRS患者肾功能衰竭，其具体机制尚不完全清楚。可能因为ET系统的复杂性，可能激活特定的受体才能发挥作用。

4 肿瘤坏死因子α(TNF－α)的作用

重症肝病时患者血中TNF－α水平明显升高。TNF－α可以增加Ca依赖性与非Ca依赖性蛋白激酶活性，增强血管平滑肌细胞 (VSMC)收缩;可以活化内皮蛋白激酶C(PKC)，抑制eNOS的活性;可以缩短eNOS mRNA的t1/2使内皮产生NO减少［6－7］。TNF－α可以增加ET产生，通过肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)和 ET－ETR依赖途径引起血管收缩［8］。研究表明血清TNF－α水平与血中肌酐、尿素氮水平相关。

最近，Tahir等［9］对176例肝硬化腹腔积液患者进行临床试验观察，肌酐清除率41～80ml/min，血清肌酐浓度低于1.5mg/dl，且无肾脏疾病的患者入组，随机接受TNF－α阻断剂己酮可可碱 (1200mg/d)或安慰剂治疗。随访6个月，1、3和6个月时观察患者的肾功能变化情况，主要终点是6个月内出现HRS。与安慰剂组比较，己酮可可碱组HRS发生率明显降低，而同时检测到发生HRS的患者血清TNF－α水平显著升高，血清纳、平均动脉压均显著降低。说明阻断TNF能预防肝硬化和腹腔积液患者HRS的发生［10］。目前虽然HRS的治疗手段多样，但哪种治疗更有效尚待进一步大型临床试验证实。应用TNF－α阻断剂和常规治疗对照，观察其延缓HRS的作用程度可能有更好的说服力。

5 炎症因子释放血管活性物质

早有试验证实，多种炎症因子释放血管活性物质，影响血管舒缩功能，参与HRS的发生。晚期肝病时，体内内毒素血症发生率大大增加，内毒素可激活单核－吞噬细胞系统，释放血管活性物质，具有强烈的促肾血管收缩的作用。Yan等［11］探讨了HRS大鼠肾热休克蛋白72(HSP 72)和Toll样受体4(TLR4)的表达和作用。通过对大鼠胆管结扎建立胆汁性肝硬化HRS的大鼠模型，分别在1、2、4和6周监测血液肾和肝组织中的的ALT、总胆红素 (TB)、血尿素氮 (尿素)、肌酐(铬)等水平，并对HSP 72和TNF－α进行了评估与酶联免疫吸附法 (酶联免疫法)。结果血浆浓度的HSP72表达与肾脏HSP72基因和蛋白明显降低 (特别是在4和6周，P＜0.01)，血浆TNF－α水平与肾TLR4(基因和蛋白质)的表达均明显高于假手术组 (P＜0.01)，说明肾HSP 72表达减少可能有助于激活TLR4从而启动炎症信号通路，参与胆汁性肝硬化HRS的发病。

6 研究前景

综上所述，多种血管活性物质参与HRS发病，并且多种物质相互影响共同发挥作用。最近的许多基础和临床试验从不同方面进行了的证实和更深一步探讨。目前，应用缩血管药物如特利加压素、去甲肾上腺素和奥曲肽等联合清蛋白或人工胶体治疗Ⅰ型HRS以及探索小剂量多巴胺，米索前列醇的扩血管药物的应用价值，已取得了重大的进展［12－13］，但目前临床用药选择仍相对局限，进一步明确血管活性物质的作用和机制，寻找更多的干预药物和靶点，与临床治疗HRS密切相关，值得进一步分析和研究。

1 Lata J.Hepatorenal syndrome ［J］.World J Gastroenterol，2012，18(36):4978－4984.

2 Ferguson JW，Dover AR，Chia S，et al.Inducible nitric oxide synthase activity contributes to the regulation of peripheral vascular tone in patients with cirrhosis and ascites［J］.Gut，2006，55:542 －546.

3 Saracyn M，Patera J，Kocik J，et al.Strain of experimental animals and modulation of nitric oxide pathway:their influence on development of renal failure in an experimental model of hepatorenal syndrome ［J］.Arch Med Sci，2012，8(3):555 －562.

4 Neuhofer W，Pittrow D.Role of endothelin and endothelin receptor antagonists in renal disease ［J］.Eur J Clin Invest，2006，36(3):78－88.

5 Wong F，Moore K，Dingemanse J，et al.Lack of renal improvement with nonselective endothelin antagonism withtezosentan in type 2 hepatorenal syndrome［J］.Hepatology，2008，47(1):160 －168.

6 Elahi M，sopa S，Matata B.NO－cGMP and TNF－alpha counter regulatory system in blood:understanding the mechanisms leading to myocardial dysfunction and failure ［J］.Biochim Biophys Acta，2007，1772(1):5－14.

7 Tang C，Wu AH，Xue HL，et al.TanshinoneⅡA inhibits endothelin－1 production in TNF－alpha－induced brain microvascular endothelial cells through suppression of endothelin－converting enzyme－1 synthesis［J］.Acta Pharmacol Sin，2007，28(8):1116 －1122.

8 Akriviadis E，Botla R，Briggs W，et al.Pentoxifylline improves short－term survival in severe acute alcoholic hepatitis:a double－blind，placebo－ controlled trial［J］.Gastroenterology，2000，119(6):1637－1648.

9 Tahir F，Riaz H，Rehman A.Potential role of TNF alpha blockers in delaying the progression of hepato－renal syndrome［J］.Med Hypotheses，2012，78(2):225 －226.

10 Tyagi P，Sharma P，Sharma BC，et al.Prevention of hepatorenalsyndrome in patients with cirrhosis and as a pilotrandomized control trial between pentoxifylline and placebo ［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2011，23(3):210－217.

11 Yan CG，Zhu DF，Wang F.Study onthe expressions and roles of renal heat shock protein 72 and Toll－likereceptor 4 in hepatorenal syndrome in rat［J］.Ji Jiu Yi Xue，2007，19(12):731－734.

12 Gluud LL，Christensen K，Christensen E，et al.Terlipressin for hepatorenal syndrome［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，12:9.

13 Singh V，Ghosh S，Singh B，et al.Noradrenaline vs terlipressin in the treatment of hepatorenal syndrome:a randomized study［J］.J Hepatol，2012，56(6):1293 －1298.