于跃 武美

（内蒙古乌兰察布市中心医院 乌兰察布 012000）

前列腺癌抗原标志物的研究进展

于跃 武美

（内蒙古乌兰察布市中心医院 乌兰察布 012000）

前列腺癌；PSA；PSMA；PSCA；EPCA；综述

前列腺癌（PC）是泌尿系常见的恶性肿瘤，也是当前威胁全世界老年男性健康的主要恶性肿瘤。不但是欧美发达国家最常见恶性肿瘤之一，而且在我国的发病率也呈明显上升趋势。关于前列腺癌的诊断，尤其是早期诊断，日益受到人们的重视。在众多的检测方法中，利用抗原抗体的特异性结合的免疫学方法无疑是备受关注的。尤其是ELISA方法，因其无损害、操作简单、易获取、易推广已在临床上广泛应用于肿瘤的筛查和早期诊断中。并且在生物工程的特异性识别和靶向治疗中，免疫学方法起着不可替代的作用。现将前列腺癌抗原标志物的研究状况综述如下：

1 前列腺特异抗原(PSA)

目前，前列腺特异抗原(Prostate specific antigen，PSA)是临床上最常用于PC诊断的生物标记物，它是在90年代早期发现并推荐到临床应用，在组织、血清和精浆中均可检出。PSA是一带有糖链的糖蛋白，相对分子量质量为3.4×104，共含有343个氨基酸，具有中性丝氨酸蛋白本酶的活性，由前列腺腺泡和导管上皮细胞产生。PSA试验统计表明PSA对PC缺乏特异性和敏感性，阳性预测值仅37%，在灰区4～10 μg/L的患者有25%可能为隐匿的PC，PSA 浓度 ＜4 μg/L 的男性有 15%显示为 PC[1～2]。大量的临床也发现在一些临床诊断为前列腺增生症的患者的血清中PSA超过正常值，且各种前列腺良性病变，如前列腺炎症以及任何引起前列腺组织损伤的操作均可引起PSA的反应性增高[3]。现在对PSA的研究已经比较成熟，为了弥补PSA存在的灰区，其衍生出的指标也随之而生，有游离PSA（fPSA）、游离/总PSA比值（f/tPSA）、结合PSA（Comp1exed PSA，c-PSA）/总 PSA、前列腺特异抗原密度（PSA density,PSAD)、PSA速率、PSA倍增时间等[4]。这些指标相对于PSA提高了对前列腺癌诊断的敏感度和特异度，但因其相对更难检测，其相对提高的敏感度和特异度也不甚让人满意，而不能替代PSA在临床的应用。目前对PSA的亚型研究中，发现可能存在优于PSA的前列腺癌的标记物。已知fPSA存在三种亚型，即良性前列腺特异性抗原（benign prostatic specific antigen,BPSA)、失活PSA（inactive prostatic specific antigen,iPSA)、前酶PSA（precursor of PSA,pro-PSA)。其中BPSA被认为与良性前列腺增生有关，占血清fPSA的20%～30%；pro-PSA是PSA的前体，以一种失活性的PSA形式存在，占血清fPSA的30%～40%；pro-PSA被认为与前列腺癌密切相关。当前列腺增生（主要是前列腺移行带增生）时，iPSA和BPSA含量升高并释放入血，使外周血清fPSA比例增加。通常情况下，pro-PSA很快转化成PSA，但是在前列腺癌组织中，pro-PSA水平是升高的。研究显示pro-PSA代表了更多的癌症特定的形式，与PSA相比能更好地鉴别前列腺癌和良性前列腺增生，有望成为更具有特异性和更高敏感性的前列腺癌肿瘤标记物[5]。

2 前列腺特异膜抗原（PSMA）

前列腺特异膜抗原 (Prostate-specific membrane antigen,PSMA)是存在于前列腺上皮细胞膜的Ⅱ型跨膜糖蛋白，同时还是一个大分子金属肽酶。PSMA由750个氨基酸残基组成，分子量为100～120kD，其基因定位于11q14，11号染色体短臂上，共有19个外显子和18个内含子[6]。免疫组化染色显示：PSMA在前列腺的正常组织、良性增生组织、上皮内瘤变（PIN）、癌组织中均有表达，且表达强度依次上升，在PC中表达最高，在PC淋巴结转移灶、骨转移灶中表达也呈阳性。PSMA在前列腺癌的发生发展以及转移过程中可能起着调控作用。研究发现，PSMA具有信号转导和受体功能，在细胞营养摄取、细胞迁移过程中发挥作用[7]，并和染色体稳定性有关[8]。与PSMA相关的调控蛋白最重要的发现之一是fi1amin A蛋白。有报道称PSMA与激活RAC1可能高度相关[9]。RAC1激活下调了E-钙黏蛋白的表达，使得细胞之间的黏附变得疏松从而有利于癌细胞的转移。有研究发现PSMA在细胞伪足结构中有积累，但目前还不确定PSMA在细胞的转移过程中的作用机制[10]。已证实PSMA具有较高的前列腺癌特异性，在前列腺癌中高表达，在低分化、进展期、激素难治性及转移性的前列腺癌中表达进一步增高，是前列腺癌诊断和治疗研究的理想靶点。因此，以PSMA为靶向蛋白的免疫导向治疗在前列腺癌的治疗中具有广阔前景，并以此为依据，现已开展的临床试验以PSMA作抗体，以自体树突状细胞（DC）作抗原呈递细胞，制备前列腺癌疫苗用于前列腺癌的治疗，取得良好的效果[11～13]，类似治疗前列腺癌的研究还有应用PSMA抗体运送多柔比星和甲氨蝶呤等[14]。

3 前列腺干细胞抗原（PSCA）

前列腺干细胞抗原 (Prostate stem ce11 antigen，PSCA)是表达在前列腺上皮细胞表面的GPI锚定蛋白。人PSCA基因定位于染色体8q24.2，其cDNA开放阅读框为372 bp，编码123个氨基酸[15]。由于其与干细胞抗原-2(stem ce11 antigen,SCA-2)有30%的同源性，故命名为PSCA。PSCA在正常组织中主要在前列腺上皮中表达，具有相对较高的前列腺组织特异性，PSCA在多数前列腺癌中高表达。PSCA不仅仅表达在细胞表面，前列腺癌细胞质中同样有表达。PSCA在正常前列腺组织和良性病变中少量表达，且表达定位于前列腺基底细胞层；在前列腺癌，尤其是雄激素非依赖性前列腺癌和骨转移癌中特异性高度表达，且表达定位于前列腺癌细胞，细胞间质和肌肉无表达[15～16]。从正常上皮到萎缩症HGPIN直至发展成为前列腺癌，PSCA的表达不断增加[17]。Gu等[16]的研究结果显示，提高的PSCA表达与肿瘤分级增加、晚期形成以及演进成为雄激素非依赖的前列腺癌呈正相关。因此PSCA的表达可以作为前列腺癌的早期诊断标志物并预测临床预后。PSCA与基底细胞之间的关系可能在研究前列腺癌起源和发病机制以及免疫治疗方面提供新思路及新途径。目前Saffran等[18]推测，PSCA介导的细胞-细胞或者细胞-基质相互作用对于肿瘤的生长和侵袭转移至关重要，而这种相互作用被抗体破坏。Moore等[19]发现可能不影响前列腺癌的发生，但是具有抑制前列腺癌肿瘤转移的作用。在近期以PSCA为基础的前列腺癌治疗研究中被认为是前列腺癌免疫治疗的理想靶抗原，有良好的开发应用前景。Huo等[20]在体外将PSCA与GRP170融合形成伴侣复合物疫苗，PSCA与GRP170复合物能增强T细胞介导的免疫反应，显著抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠生存期。在另一项研究中已有以PSCA为靶点的抗前列腺癌DC疫苗研究进入临床试验阶段[21]。PSCA可能做为一个新兴的前列腺癌标记物。

4 早期前列腺癌抗原(EPCA／EPCA-2)

早期前列腺癌抗原 (Ear1y Prostate Cancer Antigen，EPCA)是一种核基质蛋白，它的改变已显示同致癌作用有关。最初通过鼠前列腺组织蛋白质组学轮廓检出，显示其作为PC的诊断标志物是有应用可能的。通过蛋白组学分离核基质蛋白，再对肿瘤相关蛋白进行测序，鉴定出早期前列腺癌抗原EPCA[22]。用抗EPCA自身抗体免疫组化研究PC组织活检标本，显示染色增加[22～23]。Pau1等[24]开展的基于血液的EPCA的ELISA试验中，研究了12例PC患者和34例健康人的对照，显示诊断敏感度为92%，特异性为94%。而且研究表明，非局限性前列腺癌 (已突破前列腺包膜者)患者血清中EPCA明显高于局限性前列腺癌患者。Leman等[25]研究测定EPCA蛋白的第二表位EPCA-2血清中的含量，以30 ng/mL为分界点，用酶联免疫法，对385名成年男性测定血清中EPCA的抗原决定簇EPCA-2。测定结果显示，对于鉴别PC诊断特异性为92%，敏感度为94%。且EPCA-2不仅可以有效地检测PC，而且在侵袭性PC患者血清中，EPCA-2值明显高于局限性PC患者，提示EPCA-2可以在一定程度上（AUC值：0.89）鉴别侵袭性和局限性前列腺肿瘤，从而帮助评估患者预后。Dhir等[26]将EPCA-2应用于前列腺癌的预测上，标本来自初次活检阴性而后来经重复穿刺或前列腺切除证实为前列腺癌的病理标本(其中包括24例T2期，1例T3期)，初次活检距确诊为前列腺癌的时间为0～5年，平均1年，结果发现应用EPCA-2比常规HE染色能提前5年诊断前列腺癌。因此，EPCA-2具有早期筛查、早期发现的应用价值，具有广阔的应用前景。

前列腺癌生物标志物的研究是一个热门课题，许多新的标志物正在不断涌现，有的还处于研究阶段，有的正在进入临床实践，它们对PC的早期诊断、预测疾病进展以及监测治疗反应会有不同的帮助。根据不同目的和需要选用标志物，这些抗原标志物将在前列腺癌的发生、发展、诊断和治疗方面显示重要的应用价值。

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10.3969/j.issn.1671-4040.2013.04.065

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