★ 郑玫 连方 (．山东中医药大学0级博士研究生 济南500;．山东中医药大学附属医院中西医结合生殖与遗传中心 济南500)

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMT)是育龄期妇女的常见病，是指具有功能的子宫内膜细胞，即腺上皮细胞和间质细胞出现在子宫腔以外的身体其他部位，并在异位生长、发育、出血并引起症状。其在病理组织学上虽然是良性的，却有增生、浸润、转移及高复发率等类似恶性肿瘤的恶性行为。不孕症是影响育龄夫妇双方身心健康和家庭稳定的世界性问题，其发病率呈逐年上升趋势。郎景和报道［1］，EMT妇女合并不孕者达50%，25% －50%的不孕妇女被发现有 EMT存在。Birmingham 报道［2］，EMT患者中不孕为非EMT人群不孕的20倍。可见，EMT是引起不孕的重要因素。为此，笔者对于EMT性不孕症提出治疗策略的建议，以期可对临床治疗有所裨益。

1 常规治疗方法

临床上对于EMT不孕患者的治疗主要有药物治疗、介入治疗以及手术治疗。

药物治疗主要运用于临床症状较为显著的轻度EMT不孕患者。药物分为两大类，西药和中药。西药以激素治疗为主，具体又分孕激素、假孕疗法、假绝经疗法等。药物治疗能有效缓解EMT引起的慢性盆腔疼痛、经期腹痛等，但尚无证据表明药物治疗可以提高EMT合并不孕患者的妊娠率。中药以活血化瘀类中药为主。

介入治疗是指对于患有EMT囊肿的患者，使用穿刺针将患者囊腔内的液体抽出以缩小囊肿的治疗方法。此法简单易行，创伤小，针对复发患者甚至可以重复多次，以达到治疗目的。

随着微创医学的发展，腹腔镜手术成为诊断及初始治疗EMT的金标准，且成为治疗EMT合并不孕症患者的首选方法。相对于经腹手术、腹腔镜手术的优势在于创伤小、污染少、恢复快。

2 临床治疗策略——阶梯式治疗

2．1 第一步:药物治疗 当患者有以下情况时可行药物治疗:(1)为缓解不适症状暂无生育要求者;(2)不孕抗体(血浆抗子宫内膜抗体、抗精子抗体、抗心磷脂抗体等)一项以上持续阳性者;(3)根据个体情况分析，估计自然妊娠困难者。

常用药物及用药方法:(1)口服避孕药:即假孕疗法，长期连续服用避孕药造成人工闭经。此法适用于轻度EMT患者。常用低剂量高效孕激素和炔雌醇复合制剂。用法为每日1片，连续用6－9个月。若出现突破性出血时，避孕药与炔雌醇可加量。可能的副反应有恶心、呕吐等。(2)孕激素:亦属于假孕疗法，造成高孕激素性闭经和内膜蜕膜化。可口服甲羟孕酮30mg/天，连用5个月。或肌注黄体酮20mg/天，连用3个月后，肌注10mg/天，共3－6个月。单一孕激素疗法副反应较小，若出现突破性出血，可临时每日加服戊酸雌二醇1片。停药后月经多能迅速恢复。(3)口服米非司酮:孕激素受体水平拮抗剂，假绝经疗法。每日服用25－100mg，造成闭经，使病灶萎缩。优点是副反应轻，无雌激素样影响，无骨质丢失危险。(4)口服孕三烯酮:抗孕激素、中度抗雌激素和抗性腺效应，抑制FSH、LH峰，使雌激素水平下降，亦属于假绝经疗法，使异位内膜萎缩、吸收。于月经第1日服药，每周两次，每次2．5mg，6个月为一疗程。其优点是副反应低，对肝功能影响小且可逆。(5)口服达那唑:抑制FSH、LH峰，抑制雌、孕激素合成代谢，直接与子宫内膜雌、孕激素受体结合抑制内膜细胞增生，使内膜萎缩，出现闭经。从月经第1日开始服用，每次200mg，每日2－3次，连续6个月。副反应较多，有恶心、头痛、潮热、乳房缩小、性欲减退、多毛、痤疮等。主要在肝脏代谢，已有肝功能损害者不宜使用，也不适用于有高血压、心衰、肾功能不全者。(6)注射GnRH－a类药物:抑制垂体分泌促性腺激素，卵巢激素水平明显下降，出现暂时性闭经，属于药物性卵巢切除。于月经第1天，皮下注射亮丙瑞林3．75mg，每隔28天注射一次，共3－6次。副反应多有潮热、阴道干涩、骨质丢失等绝经症状，停药后多可消失，但骨质丢失需要1年才能逐渐恢复。(7)活血化瘀类中药。中医认为，瘀是产生EMT的关键，活血化瘀是本病的基本治则。其治疗处方主要以血府逐瘀汤、失笑散、活络灵丹、桂枝茯苓汤、桃红四物汤、温经汤等方临床辨证酌情加减，每日1剂，水煎，早晚两次分服各200mL。有研究证实［3］，桂枝茯苓胶囊配合治疗有妊娠需求的EMT患者，可以有效改善其血瘀症状和体征，改善血液流变学、促进粘连及结缔组织松解、加快瘀血的吸收;能抑制被活化的巨噬细胞产生生长促进因子和白介素－1，从而抑制异位内膜增殖和前列腺素的产生。有报道称［4］，用血府逐瘀胶囊治疗EMT所致痛经80例，结果总有效率95%。实验室检查表明EMT患者存在的微循环障碍和血液流变学异常以及免疫可溶性分子、经期血浆PGT2a的异常，治疗后均有显著改善。

但是，单纯药物治疗存在多种缺点，例如只能暂时抑制病情而不能治愈，停药后复发率高。由于药物治疗能有效抑制排卵，从而在治疗期间延滞了自然妊娠的机会。Hughes等认为［5］，GnRH － a、孕三烯酮、黄体酮等药物治疗与不用药及安慰剂相比，不能明显增加EMT性不孕患者的临床妊娠率。因此，传统的药物治疗方案在治疗EMT性不孕时，只能改善症状而没有单独应用的价值。

所以，本方案3个月为一疗程，未妊娠者进入阶梯式治疗第二步。

2．2 阶梯式治疗第二步:介入+药物治疗 对于第一阶段治疗无效，且B超检查发现内异囊肿，直径小于4cm者，应用介入联合药物治疗。

介入治疗方法:(1)治疗前首先确认无乙醇过敏史(乙醇过敏者不能行介入治疗)，然后行血常规、凝血功能及感染系列(乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒)检查。(2)化验回报无异常者，根据囊肿位置及患者的实际情况选择经腹壁或经阴道途径:病灶大、位置表浅和未婚的患者选用经腹壁途径，病灶位于子宫后方的已婚患者适于经阴道穿刺。经腹壁穿刺者行局部麻醉，经阴道穿刺无需麻醉。根据囊液是否黏稠选择穿刺针:囊液黏稠选16G，囊液稀薄选18G;(3)操作:首先在B超引导下确定囊肿位置，进穿刺针刺入囊腔，抽出囊腔内的液体(陈旧性积血)，用生理盐水将囊腔冲洗干净后全部抽出。根据囊腔大小注入无水乙醇数毫升，留置10分钟后全部抽出，拔针结束治疗。也可在抽出无水乙醇后，再注入顺铂，注入量与抽出囊内液体量比例为5mg:10mL(注意顺铂的最大用量不要超过30mg)，20分钟后，拔出穿刺针。术毕局部贴创可贴即可。术前术后均可加服活血化瘀类中药，方法同第一步药物治疗中药用法。

有研究称［6］，卵巢子宫内膜异位囊肿患者的介入治疗效果显著，介入组与手术组相比，介入组治疗后复发率(18．8%)及妊娠率(9．0%)与手术组(18.5%和8．5%)相似。对于复发者可反复进行治疗，是简便易行、治疗效果好而值得重视的治疗方法。

对于上述治疗后，性生活正常但未避孕1年仍未妊娠患者，采用阶梯式治疗的第三步方案。

2．3 阶梯式治疗第三步:腹腔镜+药物治疗 腹腔镜诊疗术是EMT症诊断的最佳手段，同时也是最好的治疗方法，这一观点已得到医学界的普遍认可。采用腹腔镜可直接对所见EMT病灶进行切除，并通过电灼的方法尽量完全破坏病灶，以达到减灭病灶的目的。同时可行输卵管美蓝通液术，可以确定输卵管是否通畅。另外还可以清除腹腔液，净化内环境。电凝破坏EMT病灶后，可改善患者的生育能力，虽然其生育能力仍低于正常妇女［7］，但通过腹腔镜剥除异位囊肿，烧灼病灶，可有效达到受孕目的［8］，提高患者本身的妊娠概率［9］。

但是，值得注意的是，有研究发现［10］，行双侧内异囊肿剥除术后妊娠率较单侧手术者明显降低。国外学者 Busacca等［11］通过排卵监测提出腹腔镜下双侧内异囊肿剥除术后可能对卵巢功能产生影响，并指出术后卵巢早衰的发生率大约是2．4%。Busacca等分析术后发生卵巢早衰的原因可能是:(1)术后局部炎症引发机体自动免疫反应;(2)切除病灶时也切除了过多的卵巢组织;(3)电凝止血范围过大时对卵巢血运产生了不可逆的创伤［12］。

因此，在行腹腔镜手术之前应全面评估其利弊，在患者充分知情同意条件下做出合理的选择。尤其是对有生育要求的患者，在术中卵巢囊肿剥除时，应尽量多采用缝合，少使用电凝;对复发型内异症合并不孕患者，二次手术更应慎重［13］。

患者在手术之前或手术以后可以采取联合激素治疗，以达到更加疗效。术前用药，可以缩小内异症病灶，减少盆腔血供，以此减少术中需要切除的病灶量以及减少出血;术后用药，可以去除或治疗残存微小病灶，进而达到提高治疗效果、延缓复发等目的。陈彩蓉等研究表明［14］，Ⅰ－Ⅱ期 EMT伴不孕患者经腹腔镜治疗后应用GnRH－a治疗可延缓EMT的复发，提高术后妊娠率。国外医学专家也对药物(GnRH类似物)和手术联合治疗EMT并发不孕的治疗情况进行研究，Sharpe认为［15］，轻度的EMT不孕患者，主要是由于盆腹腔微环境的改变以及子宫内膜容受性的异常等因素引起的，其本质是其微小病灶对生育能力的影响，而GnRH－a可改善盆腹腔的微环境，降低异位内膜细胞中白细胞介素的表达水平，因此对于此类患者应用是有效的。Ruan的研究［16］证明，GnRH －a可上调整合素 V3的表达，并增加有益于胚胎着床的基因表达。同时，Vercellini P的研究得出［17］，针对中度和重度 EMT应当采取手术治疗，并且强调了药物 (GnRH类似物)和手术联合治疗的优越性。沈芳华等研究［18］亦提示在EMT伴不孕的患者腹腔镜术后应用GnRH－a药物能显著增加HMG促排卵治疗的妊娠率。

同时可以加用中药，针对EMT体质予以活血化瘀类药物，如川芎、红花、蒲黄等;针对术后体虚予以补肾益脾类药物，如党参、山药、黄芪等。每日1剂，水煎，分早晚两次分服各200mL。

对于腹腔镜+药物治疗阶段具体的建议是:对于EMT性不孕患者，尤其是Ⅲ－Ⅳ期且异位病灶位于膀胱、输尿管、肠管及大血管表面不易清除彻底，或输卵管阻塞的患者，术后应辅以GnRH－a药物治疗;术前术后均可加用中药;如有妊娠需求而无法自然受孕者，应积极助孕治疗，即阶梯式治疗的第四步。

2．4 阶梯式治疗第四步:腹腔镜+辅助生殖技术治疗 EMT性不孕症患者，在已行上述治疗后，性生活正常但未避孕1年仍未妊娠者，应当采用辅助生殖技术助孕治疗。除此以外，卵巢手术后功能受损者，既往采用过卵巢抑制性药物者，伴有其他生殖障碍的疾病者，均适于接受辅助生殖助孕治疗。

辅助生殖技术的方法:(1)促排卵+人工授精。适用于无广泛病变或经手术后重建盆腔解剖结构。最好用于Ⅰ－Ⅱ期患者，应用时间不应超过3－4周期。促排卵联合宫腔内人工授精对许多不孕症是一线治疗方案，对轻度EMT仍是一线助孕方法。一般采用克罗米芬、促性腺激素类促排卵联合宫腔内人工授精，较期待治疗可以明显提高周期妊娠率。(2)促排卵+体外受精－胚胎移植。适用于存在盆腔解剖结构异常的Ⅲ－Ⅳ期EMT不孕患者。对促排卵治疗无效或晚期EMT合并不孕患者，IVF－ET则可以显著提高妊娠率，且IVF－ET间隔手术时间越短，妊娠率提高越显著。

有报道称［19］，腹腔镜手术联合辅助生殖技术是目前治疗EMT合并不孕的一种较好的方法，若手术后不能自然受孕，最长一年的期待治疗后应该积极助孕，术后积极助孕可使妊娠率达50%。丁颖等［20］比较双侧输卵管通畅及形态正常的 EMT合并不孕患者腹腔镜治疗术后期待处理与控制性超排卵(COH)后的妊娠情况，发现术后1年内COH的周期妊娠率(21．39%)显著高于期待治疗。

虽然亦有报道称［21］，中－重度EMT合并不孕患者行腹腔镜保守性手术后在体外受精－胚胎移植周期中的卵巢反应较轻－中度者明显降低。但是Frankfurt等报道［22］，Ⅰ －Ⅱ期 EMT患者和Ⅲ －Ⅳ期手术后的EMT患者卵巢储备功能并没有差别。另有研究表明［23］，Ⅲ－Ⅳ期EMT合并不孕患者行保守性手术后累计妊娠率为40%。Ferrero等的研究［24］进一步发现，深部浸润型EMT合并不孕患者腹腔镜手术后累计妊娠率为37．6%，妊娠率较期待治疗有明显提高。Esinler等［25］将行子宫内膜异位囊肿腹腔镜手术和因输卵管因素引起不孕的体外受精周期进行比较，EMT手术组优质胚胎数、受精率、卵裂率与输卵管因素不孕组相比差异没有显著性，由此可以认为腹腔镜手术对体外受精－胚胎移植结局没有影响。

同时，可以加服中药，行腹腔镜前后可参照第三步中的中药使用方法。行辅助生殖技术过程中，可根据中医学关于月经周期四期理论予以相应的中药，着重于经前期补阳为主，经后期滋阴为主。另有报道称［26］，补肾疏肝中药联合针刺治疗可明显缓解体外授精胚胎移植(IVF－ET)患者焦虑、抑郁等不良情绪，有效地改善手术结局，其作用可能与降低交感神经系统兴奋性，提高卵细胞质量和改善子宫内膜容受性有关。

3 结语

综上所述，对于EMT不孕患者，其EMT是导致不孕的主要原因，多数患者遭受其带来的身心两方面痛苦。然而，解决身体上的病痛显然已无法满足患者的需求，部分患者还是以孕育子嗣为目的就诊，临床应当根据其不同的症状、体征以及个人意愿予以相应的治疗手段。可以遵循上述步骤有计划有目的的进行治疗，如此尽可收放自如，进退有度。希望本文所述内容能对临床有所启发，对患者有所裨益。

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