季兴跃，吴林韬，李思阳，易红，金洁，李卓荣



基于吩噻嗪类化合物的新型抗结核小分子化合物的设计、合成及活性研究

季兴跃，吴林韬，李思阳，易红，金洁，李卓荣

100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所有机化学室

借助计算机虚拟筛选技术设计并合成新型抗结核小分子化合物。

以氯丙嗪为模板分子，利用 Discovery studio 3.0 构建相应的 3D 药效团模型，并对虚拟化合物库进行筛选；对筛选结果进行手动择优选择，化学合成目标化合物并进行体外抗结核分枝杆菌的活性评价。

筛选得到活性化合物 15 个，并合成其中 13 个，其中化合物 9（多巴胺）在体外对结核分枝杆菌表现出中等强度的抑制作用，MIC 为 8.0 μg/ml。

通过药效团的方法筛选得到了结构较吩噻嗪类化合物简单的抗结核活性小分子多巴胺，该化合物作为抗结核分枝杆菌的先导化合物，较吩噻嗪类具有更大的结构修饰空间。

抗结核药； 计算机辅助设计； 多巴胺； 吩噻嗪

由结核分枝杆菌引起的结核病至今仍然是一个全球性的健康问题。据估计，全球有近 1/3 的人口感染结核分枝杆菌，并且每年大约有 800 万新增感染人群，约 200 万人死于结核病[1-2]。虽然目前的治疗方案几乎能治愈所有药敏性结核病，但仍存在很大缺陷，如治疗周期长（6 ~ 9 个月）以及严重的药物毒副作用。较长的治疗周期严重降低了患者的依从性，从而可能导致结核杆菌耐药，甚至是多药耐药（MDR）。而一旦出现耐药，一线药物，如异烟肼、利福平、乙醇丁胺和吡嗪酰胺[3]，就不再有效，只能求助于二线药物，如氟喹诺酮、卷曲霉素、卡拉霉素等。……