刘雅娟 王燕

（上海市宝山区大场镇社区卫生服务中心 上海 200442）

大肠癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一。统计资料表明，在世界范围内大肠癌的发病率在恶性肿瘤中已升至第三位[1]。Jemal等[2]2008年报道在美国大肠癌的死亡率已经上升到第二位。我国卫生部资料显示，2004-2005年中国结直肠癌死亡率已位居恶性肿瘤第5位[3]，成为威胁人民健康的重大疾病。由于大肠癌早期症状不典型，早期诊断率只有5.0%，60.0%～70.0%的大肠癌发现时已是Ⅱ期或晚期[4]，因此大肠癌筛查意义重大。国内外学者开展了一系列大肠癌筛查的研究工作，笔者从不同角度对大肠癌筛查研究现状进行综述。

1 筛查方法

大肠癌筛查目前主要手段有粪便潜血试验（fecal occult blood test，FOBT）、肠镜检查、影像学检查、临床生化检查等。应用FOBT进行自然人群筛查是大肠癌早发现、早诊断的主要方法，国内外学者曾报道采用FOBT筛查可有效提高结直肠癌早期诊断率和长期生存率[5-6]。

肠镜检查是诊断结肠癌最有效、最安全、最可靠的检查方法[7]，多项证据表明肠镜检查可以降低大肠癌的发病率和死亡率，美国癌症协会[8]的一项指南中指出，肠镜筛查可以降低大肠癌死亡率。Lewis等[9]分析了美国肠镜检查资料后发现，在接受全结肠镜检查的人群中有2.0%～5.0%的对象发现孤立的晚期近端结肠肿瘤，而发现非晚期近端结肠肿瘤的机率更高。虽然肠镜检查是目前筛查及诊断大肠癌的金标准，但属于有创检查，操作要求高，需要术前准备且费用较高，难以作为首选的筛查方法。因此有学者将FOBT与肠镜检查结合以寻找更为简便、高效地筛查手段。澳大利亚一项研究显示在两次肠镜检查间期加做一次FOBT，其阳性率可达7.3%，其中1.8%的病例具有明显的肠道占位病变[10]。李世荣等[11]开展的多中心、前瞻性对照研究，对324例患者连续进行3次化学法粪隐血试验、免疫法粪隐血试验和肠镜检查，计算化学法粪隐血试验、免疫法粪隐血试验和序贯粪隐血试验（化学法粪隐血试验阳性行免疫法粪隐血试验，后者阳性再行肠镜检查）的筛检效率和费用，结果发现序贯粪隐血试验每检出1例结直肠癌患者费用最低，效价比最好。

结肠癌放射影像学检查主要有气钡双重造影（double contrast barium enema，DCBE）、CT结肠成像技术(computed tomography colonography，CTC)等，由于射线对人体的影响，对其用来作为筛查手段存在较大争议。有研究表明CT对于大肠癌高危人群的肠息肉检测在敏感性上优于DCBE，但特异性不及后者[12]，DCBE技术在检测大肠癌和直径≥1cm息肉的敏感度不如全结肠镜检查[13]。CTC是断层扫描基础上三维重建来检查肠道病变，Meta分析发现CTC对大肠癌的敏感度高达96.0%[14]。Haan等[15]最新研究显示，在搜集4 086例患者的CTC数据后进行Meta分析，认为与肠镜检查相比，CTC对直径≥10 mm腺瘤的诊断具有高敏感度，对直径≥6 mm进展型腺瘤的诊断敏感度较低，因此CTC用于大肠癌筛查尚存在争议。总而言之，放射影像手段受到场地设备、医生阅片经验、累积辐射和检查费用等因素影响，限制了大肠癌筛查中的广泛运用，通常用于无法或不愿进行肠镜检查的患者。

临床生化和分子生物学检测技术的发展为从外周血或粪便中早期检测大肠癌提供新途径。传统的生化检查如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等由于特异性低常作为参考指标，粪脱落细胞及基因检测技术（stool DNA testing，sDNA）为最新前沿技术，目前已能检测出与大肠癌有关的癌基因有K-ras、C-myc等，抑癌基因有P53、APC、DCC等。一项多中心研究，Imperiale等[16]采用sDNA和化学法粪隐血试验对4 404名一般风险人群进行筛查，发现两者敏感度分别为51.6%和12.9%，特异性分别为94.4%和95.2%。武子涛等[17]把粪脱落细胞学与FOBT联合检测筛查大肠癌，结果发现两种方法结合可明显降低筛查试验的假阴性率，而特异性无变化，对大肠癌的早发现有利。但由于sDNA技术的细胞收集比较繁琐，细胞分离困难且大肠癌发生、发展受到多基因控制，加之费用昂贵目前尚无法广泛应用，但粪脱落细胞及基因检测技术目前成为非侵袭性大肠癌筛查研究热点。

2 筛查对象和危险因素

大肠癌筛查对象的选择目前存在一定的争议。2008年美国联邦预防医学特别委员会（United States preventive services task force，USPSTF）建议[18]通过每年1次FOBT、每5年1次乙状结肠镜和每10年1次结肠镜检查对50～75岁年龄段人群常规筛查，对76～85岁人群不再常规筛查，而对85岁以上人群则不再筛查。2007年浙江嘉善、海宁开展的大肠癌早诊早治项目选择的对象为40～74岁当地居民[19]，采用危险因素数量化评估，出现以下情况之一者行直肠指检和结肠镜检查：一级亲属有大肠癌史；本人有癌症史或肠息肉史；同时具有慢性便秘、慢性腹泻、黏液血便、不良生活事件史（如离婚、近亲属死亡等）、慢性阑尾炎或阑尾切除史、慢性胆囊炎或胆结石史。

大肠癌发病率还与性别存在一定相关性，女性患大肠癌和较大息肉(＞9 mm)的风险低于男性，女性发生大肠癌的时间比男性要晚7～8年[20]，但多数学者认为根据性别制定个体化筛查方案将使决策过程复杂化，直接导致接受筛查人群的减少，因此目前是否将性别纳入筛查尚无定论[8]。

大肠癌高危人群包括大肠癌家族史、炎症肠病史、家族性息肉如家族性腺瘤病和遗传性非息肉病结肠癌等对象，目前认为应当在筛查年龄和筛查频次上调整以早期发现。家族性腺瘤病约75.0%的患者将于35岁前出现癌变，芬兰的一项研究显示，经过乙状结肠镜筛查，家族性腺瘤病患者大肠癌总死亡率明显下降。2000年美国胃肠镜学会[21]对家族性腺瘤病患者大肠癌筛查提出对发现有大量息肉者建议结肠切除，如未发现息肉者建议40岁之前每年行乙状结肠镜检查，40岁以后每3～5年一次。对遗传性非息肉病结肠癌潜在风险人群应当从20～25岁之间开始每1～2年一次肠镜检查或比家族中最早诊断为遗传性非息肉病结肠癌的患者年龄提前10年或选择上述两个年龄中较早的开始肠镜检查[22]。长期患有溃疡性结肠炎和Crohn病的人群患大肠癌风险亦会明显增加。Itzkowitz等[23]的溃疡性结肠炎和Crohn病患者肠镜筛查随机对照试验显示，肠镜筛查可以降低大肠癌死亡率，同时建议该人群应当在诊断明确8～10年后每1～2年进行一次肠镜检查。

随着人口老龄化程度的提高，糖尿病人群日益增多，美国、日本等多国学者曾对糖尿病与大肠癌关系进行大量前瞻性研究，结果都提示糖尿病可能成为大肠癌发病相关危险因素[24]。我国亦有学者开展相关研究，王嫘等[25]对100名糖尿病患者和随机抽取的100名健康老人进行大肠癌筛查对照，结果发现老年糖尿病患者年龄越大、患病时间越长大肠癌发病率越高，糖尿病史是大肠癌的危险因素。

吸烟和肥胖同样是大肠癌的危险因素。大肠癌风险的增加与每日吸烟量、长期吸烟及吸烟总量（年支）有关[26]，当前有证据支持医生对有过度吸烟史的患者在50岁之前应进行大肠癌筛查[27]。肥胖也可以导致大肠癌发病机会增加，与非肥胖者相比，肥胖者的大肠癌发病风险增加1.5～2.5倍，BMI每增加1，发病风险增加3.0%[27]。王娜等[28]对539例肠镜检查患者进行多因素Logistic回归分析和基因芯片探查，发现肥胖或腹型肥胖与大肠腺瘤的发生存在显著相关性，肥胖男性的患病风险明显大于女性，患大肠腺瘤肥胖人群的腺瘤组织中存在一些异常表达的因子如肥胖细胞因子(Foxa2)、白介素8(IL-8)、瘦素(Leptin)等。

3 筛查模式和策略

目前大肠癌筛查模式主要有自然人群筛查（又称无症状人群筛查）和伺机性筛查（又称个体筛查）[29]。自然人群筛查是由政府部门组织的在一定范围内如社区，以标准化方法进行的、以人群为基础的筛查，有报道证实自然人群筛查大肠癌早发现比例明显高于有症状人群[30]，其缺点在于无症状人群依从性较差，需要政府部门组织开展，资金投入较大。伺机性筛查是以个体为单位筛查，医生可以灵活运用筛查方法，个体依从性较好，不需要政府组织，总体费用较低，有学者认为伺机性筛查更符合现阶段我国国情[31]。

世界各国的筛查模式有所不同，在美国大肠癌筛查工作主要由家庭医生负责，通过给50～79岁居民邮寄筛查建议信、宣传册及粪隐血试验卡片等方式来提高筛查率[32]。日本1992-2002年开展了以社区为基础的大规模大肠癌筛查。我国先后在部分省市也相继开展了大肠癌筛查工作，2007年卫生部在浙江嘉善县和海宁市进行试点，通过以危险因素数学模型评估问卷和FOBT为普通人群筛查方式，同时阳性对象行肠镜检查，取得较好成效[33-34]。2005-2006年北京市开展的大肠癌筛查采取不同类型社区（功能性社区和生活性社区）不同筛查模式，筛查率达到46.8%，总体效果满意[35]。刘国伟等[36]通过单因素分析14项危险因素进行Logistic回归，建立起大肠癌癌前病变-息肉的发病风险预测模型及评分系统，实际应用效果较好，操作简便，更符合大肠癌初筛要求。

4 小结

目前各国学者普遍认同大肠癌筛查可以有效提高大肠癌患者生存率和降低死亡率，对于自然人群筛查通常采取FOBT，结肠镜检查仍作为大肠癌诊断金标准，新技术如CTC和sDNA能提高检出率，但条件所限无法普及应用。筛查对象选择上多选取40～75岁人群，尤其应重点关注炎症肠病、家族性息肉以及糖尿病、吸烟、肥胖等高危人群。

虽然大肠癌筛查研究上有了很大进展，但还存在一定的问题，如无症状人群大肠癌防治意识不强，筛查率不高；尚无特异性高、依从性好、经济简便的筛查手段。就我国国情而言，应当重视社区人群有针对性的长期宣传和教育，上海市卢湾区开展的大肠癌筛查研究显示社区健康教育可明显提高居民大肠癌防治知识的知晓率，并对就医行为产生促进效果[37]。我国人口众多，地区发展不平衡，在筛查策略上要结合地区特点优化筛查方案，同时还应加大卫生投入，建立起以社区为基础、二三级医院为技术支撑的筛查体系，结合地区发病特点研究制定相应的筛查策略，从而提高公共卫生服务的可及性和均等化水平。

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