马培奇

（上海医药行业协会 上海 200003）

肥胖是全球最主要的公共卫生问题之一，但现可供选择的抗肥胖药物却仅主要有去甲肾上腺素再摄取抑制剂盐酸芬特明（phentermine hydrochloride）和脂酶抑制剂奥利司他（orlistat/Xenical, Alli）2个药物，其中获准长期（＞6个月）管理肥胖和超重患者体重的只有奥利司他1个药物。奥利司他能在胃肠道中与胃和胰脂酶结合，由此阻止这些酶将膳食脂肪水解成可吸收的游离脂肪酸，而未水解的脂肪则与胆固醇和脂溶性维生素一起随粪排出[1]。奥利司他可阻止近30%膳食脂肪的吸收，安全性尚好。不过，奥利司他的减重疗效有限，仅能使肥胖和超重患者的体重自基线降低约3%[2]。此外，因作用机制关系，奥利司他的不良反应较为常见，特别是便急、便失禁和油样便等症状非常令人讨厌，致使患者的依从性和耐受性不佳。因此，临床上迫切需要有新的更有效、更安全且耐受性更好、能长期使用的抗肥胖药物。本文概要介绍抗肥胖药物的最新研究进展。

1 最近获得批准的抗肥胖药物

时隔13年之后，美国FDA于2012年6月和7月分别批准了由Arena制药有限公司和卫材公司合作开发的盐酸劳卡色林片剂（lorcaserin hydrochloride/Belvig）以及由Vivus有限公司开发的盐酸芬特明-托吡酯复合胶囊剂（phentermine hydrochloride-topiramate/Qsymia），用作饮食和运动疗法的辅助用药长期管理成人肥胖（体质指数≥30 kg/m2）或至少有1种与体重相关共患疾病如高血压、高脂血症、2型糖尿病或中心型肥胖的超重（体质指数≥27 kg/m2）患者的体重。盐酸劳卡色林的获准剂量方案是每日2次、每次口服10 mg；盐酸芬特明-托吡酯的推荐剂量方案为每日1次口服盐酸芬特明/托吡酯7.5/46 mg，最高日剂量是盐酸芬特明/托吡酯15/92 mg。

1.1 盐酸劳卡色林

盐酸劳卡色林属选择性5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）受体亚型5-HT2C受体激动剂，能经特异性地刺激脑中的5-HT2C受体而促使产生饱腹感和降低食欲效应[3]。盐酸劳卡色林减重有效的作用机制与1997年因可致心脏瓣膜损害而退出市场的芬氟拉明（fenfluramine）和右芬氟拉明（dexfenfluramine）相似，但盐酸劳卡色林对调控脂肪和热量摄取的5-HT2C受体的作用具有高度选择性且在获准治疗剂量下对由5-HT2A和5-HT2B受体（位于心瓣膜和肺动脉中）介导的信号传导路径的影响却极微，故在心血管方面更安全[3]。不过，由于充血性心力衰竭患者心脏组织中的5-HT2B受体数量提高，所以盐酸劳卡色林用于这类患者时应谨慎。

盐酸劳卡色林用于减重的安全性和疗效已得到3项大型Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验的确认[4]。这3项试验合计包括近8 000例患或不患有2型糖尿病的肥胖或超重患者，他们在接受生活方式修饰的基础上再分别服用盐酸劳卡色林或安慰剂治疗52～104周（1～2年）。合并分析结果证实，与安慰剂相比，使用盐酸劳卡色林治疗1年可使患者减重3%～3.7%。研究还显示，盐酸劳卡色林或安慰剂治疗致非2型糖尿病患者体重降低≥5%的比例分别为47%和23%，致2型糖尿病患者体重降低≥5%的比例分别为38%和16%。研究也发现，盐酸劳卡色林治疗能够改善2型糖尿病患者的血糖控制水平，同时对血压和心率没有不良影响。

总之，与安慰剂相比，使用盐酸劳卡色林治疗可使显著更高比例的肥胖或超重患者的体重自基线降低≥5%，且此减重效果能够维持至少2年。需指出的是，若患者接受盐酸劳卡色林治疗12周后的减重幅度＜5%，则因继续治疗亦不太可能达到临床显著的减重效果而可就此终止治疗。盐酸劳卡色林在临床试验中用于治疗不患有2型糖尿病的肥胖或超重患者的最常见不良反应是头痛、头晕、疲乏、恶心、口干和便秘，用于治疗患有2型糖尿病的肥胖或超重患者的最常见不良反应是低血糖症、头痛、腰痛、咳嗽和疲乏。盐酸劳卡色林治疗亦可能引起5-羟色胺综合征、尤其是在与抗抑郁药物或抗偏头痛药物合用时。

盐酸劳卡色林不应用于孕妇或哺乳妇女，与其它抗肥胖药物或产品合用的安全性和疗效目前也不清楚。此外，作为批准条件，盐酸劳卡色林还将进行6项上市后研究，包括用于儿科肥胖患者的研究以及考察长期治疗对患有心血管疾病或存在多种心血管风险因子的肥胖或超重患者的主要不良心血管事件如心脏病发作和卒中等发生率影响的研究等。

1.2 盐酸芬特明-托吡酯

盐酸芬特明-托吡酯由即释盐酸芬特明和控释托吡酯组成。其中，盐酸芬特明属去甲肾上腺素再摄取抑制剂，能刺激交感神经系统释放去甲肾上腺素（涉及调控食欲的神经递质之一）、由此产生抑制食欲和诱导饱腹感效应[1]，先前已在美国获准短期（≤12周）治疗肥胖症。盐酸芬特明的常见不良反应包括应激性、神经过敏、不宁静、口干、失眠、便秘和头痛，同时也与高血压、心动过速和心悸有关。托吡酯为抗癫痫药物，现广泛用于治疗癫痫患者的某些类型癫痫发作和预防偏头痛发作，但因还具有γ-氨基丁酸受体激动活性、会提高饱腹感并以剂量依赖性方式减少饥饿感和促使体重下降，故也常被超适应证地用于减重目的[1]。不过，由于中枢和周围神经系统不良反应如感觉异常、记忆损害和味觉障碍等明显，托吡酯单药用于减重的耐受性较差。联合使用盐酸芬特明和托吡酯可利用两药在诱导饱腹感方面具有不同、但互补的作用机制，从而在获得减重效果的同时降低两药的剂量、提高治疗的安全性和耐受性[5]。

盐酸芬特明-托吡酯用于减重的安全性和疗效已得到两项Ⅲ期多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验的确认[6]。这两项试验合计包括约3 700例有或没有明显体重相关疾病的肥胖和超重患者，他们在接受生活方式修饰的基础上再分别使用盐酸芬特明-托吡酯推荐剂量（盐酸芬特明/托吡酯7.5/46 mg）或最高日剂量（盐酸芬特明/托吡酯15/92 mg）、或安慰剂治疗1年。合并分析结果显示，盐酸芬特明-托吡酯推荐剂量和最高日剂量治疗两组患者的体重在扣除安慰剂效应后分别自基线降低6.7%和8.9%；盐酸芬特明-托吡酯推荐剂量和最高日剂量治疗两组中体重自基线降低≥5%的患者比例分别为约62%和69%，而安慰剂组的此指标值是近20%。盐酸芬特明-托吡酯治疗的最常见不良反应是手和足麻刺感、头晕、味觉改变、失眠、便秘和口干。

具有重要指导意义的是，上述研究还发现，如患者使用盐酸芬特明-托吡酯治疗12周后体重自基线降低＜3%，即使他们继续使用原剂量盐酸芬特明-托吡酯治疗也不太可能达到和维持体重降低≥5%的目标。因此，美国FDA推荐，对使用盐酸芬特明-托吡酯推荐剂量治疗患者应在开始治疗12周后评价其体重降低幅度，并据此决定是提高剂量或就此终止治疗。如患者改用盐酸芬特明-托吡酯最高日剂量治疗12周后的体重自基线降低＜5%，则因他们继续治疗亦不太可能达到有临床显著意义的体重降低幅度，故应遂即终止治疗。

盐酸芬特明-托吡酯中含有的托吡酯有致处在孕期前3个月内孕妇所怀胎儿发生伴或不伴腭裂的唇裂风险，所以禁用于孕妇或计划妊娠妇女；育龄妇女使用盐酸芬特明-托吡酯治疗期间则必须采取可靠的避孕措施。盐酸芬特明-托吡酯也不可用于青光眼或甲状腺功能亢进患者。此外，盐酸芬特明-托吡酯可能会提高用药者的心率，故目前不推荐用于有高心脏病发作或卒中风险的患者，且所有使用盐酸芬特明-托吡酯治疗患者都应接受常规心率监测。盐酸芬特明-托吡酯还将进行10余项上市后研究，包括进行一项长期心血管结果试验以评价盐酸芬特明-托吡酯对各类用药者心脏病发作和卒中等主要不良心脏事件发生率的影响、用于儿童和青少年肥胖患者体重管理的安全性和疗效研究以及评价盐酸芬特明-托吡酯治疗对用药者肾功能影响的研究等。

2 日后有望获得批准的在研抗肥胖药物

除盐酸劳卡色林和盐酸芬特明-托吡酯已在美获准上市外，由Orexigen治疗学产品有限公司和武田药品工业公司合作开发的纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂（naltrexonebupropion hydrochloride/Contrave）以及由Novo Nordisk公司开发的利格鲁肽皮下注射剂（liraglutide/Victoza）也已处在用于减重目的的最后研究阶段，有望在今后2～3年内获准进入临床应用。

2.1 纳曲酮-盐酸安非他酮

纳曲酮-盐酸安非他酮由缓释纳曲酮和常释盐酸安非他酮组成。其中，纳曲酮为抗嗜欲药物，现广泛用于治疗酒精中毒和其它成瘾性疾病；盐酸安非他酮则是一个抗抑郁药物，临床上主要用于治疗抑郁症和帮助戒烟。盐酸安非他酮也会经作用于脑中特定受体提高多巴胺水平、由此产生减少进食嗜欲效应，故亦被超适应证地用于减重[1]。纳曲酮和盐酸安非他酮都能作用于脑奖赏系统和下丘脑饥饿中心，在减少进食嗜欲方面具有互补和协同作用[5]。

一项代号为COR-1研究的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，1 742例超重和肥胖患者经分别每日1次服用纳曲酮/盐酸安非他酮32/360或16/360 mg、或安慰剂治疗1年，结果3个治疗组患者的体重分别自基线平均下降6.1%、5.0%和1.3%，减重幅度≥5%的患者比例分别为48%、39%和16%[7]。纳曲酮-盐酸安非他酮治疗也能改善超重和肥胖患者的心血管风险因子如腰围以及血中高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，但可能会轻微提高心率和血压。纳曲酮-盐酸安非他酮治疗的耐受性很好，临床试验中的最常见不良反应是恶心（发生率近30%，安慰剂组为5%），其余常见不良反应包括头痛、便秘、头晕、呕吐和口干。

纳曲酮-盐酸安非他酮曾于2010年初向美国FDA提出新药上市申请，并于2010年12月获得了美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会的批准推荐。但美国FDA没有采纳该咨询委员会的意见，而是要求纳曲酮-盐酸安非他酮先进行大型心血管安全性研究。为此，Orexigen治疗学产品有限公司和武田药品工业公司已随后开始进行一项总计包括近10 000例患者的有关纳曲酮-盐酸安非他酮心血管安全性的临床试验，预计2013年底可获最后结果。从该试验的期中数据分析结果看，纳曲酮-盐酸安非他酮在美国获得批准只是时间问题。

2.2 利格鲁肽

利格鲁肽为长效胰高血糖素样肽-1类似物，先前已在美国和欧盟等国获准治疗2型糖尿病，安全性得到广泛肯定。利格鲁肽由于在进行用于降血糖的临床研究中被发现还具有显著的减重效果，所以现也在进行用于减重目的的合计包括5 000多例肥胖和超重患者的数项Ⅲ期临床试验。

在最近报告的一项Ⅱ期随机、双盲、剂量递增、对照临床试验中，356例体质指数在30～40 kg/m2的18～65岁肥胖患者经分别接受利格鲁肽每日1次皮下注射1.2、1.8、2.4或3.0 mg或安慰剂，或奥利司他每日3次、每次口服120 mg治疗52周（1年），结果发现利格鲁肽3.0 mg/d治疗组在12周时达到体重自基线降低≥5%的患者比例为75%（安慰剂组是32%）；在12周时减重≥5%的患者经继续接受利格鲁肽3.0 mg/d治疗至52周时的减重幅度达12%，过量体重（以体质指数＝25 kg/m2计）减少了35.6%[8]。意向治疗分析提示，利格鲁肽3.0 mg/d、奥利司他和安慰剂治疗1年达到减重≥5%的概率分别为1/2、1/3和1/4，达到减重≥10%的概率分别为1/3、1/7和1/10。利格鲁肽的减重效果非常显著，缺点是需注射用药。

3 其它正在临床开发后期中的主要抗肥胖药物

肥胖症是一种慢性、复发性、多成因疾病，需长期治疗以减少肥胖相关疾病风险。正因为需要长期治疗，所以抗肥胖药物的有效性和安全性非常重要。尤其是长期安全性，无论在抗肥胖药物的研究与开发、还是在获得批准后的临床应用过程中都起着决定性的作用。只要一个抗肥胖药物被证实风险超出益处，即使其已获准销售，也难逃退出市场的厄运。尽管抗肥胖药物的安全性要求极高，但考虑到肥胖和超重流行以及抗肥胖药物市场潜力巨大、而现有抗肥胖药物又远远不能满足临床需求等因素，不少制药公司仍在继续积极致力研究与开发新的抗肥胖药物（表1）[9]。不过，从已有数据看，许多在研抗肥胖药物都存在某些安全性潜忧，预期日后很难通过美国FDA的严格审查。换言之，除盐酸劳卡色林和盐酸芬特明-托吡酯之外，今后10年内很可能仅有2个新抗肥胖药物即纳曲酮-盐酸安非他酮和利格鲁肽能够 获准进入临床应用。

表1 现在临床开发后期阶段中的主要抗肥胖药物

4 结语

以上概要介绍了抗肥胖药物的最新研究进展。简而言之，由于安全性、尤其是长期安全性要求高，预期今后10年内只有盐酸劳卡色林、盐酸芬特明-托吡酯、纳曲酮-盐酸安非他酮和利格鲁肽4个新抗肥胖药物能够获准进入临床应用。但即使如此，因这些新抗肥胖药物已能在相当程度上满足肥胖治疗领域的迫切需求，故仍具有显著和重要的临床和市场意义。特别是盐酸芬特明-托吡酯和利格列汀，此两药的减重效果最好（均接近自基线降低10%的体重）、最可能提供减重相关健康益处，有关分析家预测未来将有望分别占有全球总抗肥胖药物治疗市场的30%～40%份额。考虑到全球肥胖流行以及我国有1.2亿肥胖和2.4亿超重患者，无论是政府管理部门、抑或是临床和医药企业，都有充分的理由关注和重视抗肥胖药物的研究进展。

参考文献

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[8] Keller DM. Liraglutide resulted in 36% loss in excess body weight [EB/OL]. (2012-05-22) [2012-05-23]. http://www.medscape.com/viewarticle/764250.

[9] 马培奇. 抗肥胖药物发展现状及研究进展[J]. 上海医药,2011, 32(6): 304-307.