尿多酸肽抗肿瘤作用的研究进展

2013-04-08宋辉杨涛郭媛媛李峰敏河北医科大学附属秦皇岛市第一医院血液科河北医科大学附属秦皇岛市第一医院普外科河北秦皇岛066000

湖南中医药大学学报 2013年10期

宋辉，杨涛，郭媛媛，李峰敏（.河北医科大学附属秦皇岛市第一医院血液科，. 河北医科大学附属秦皇岛市第一医院普外科，河北秦皇岛 066000）

尿多酸肽抗肿瘤作用的研究进展

宋辉1，杨涛2，郭媛媛1，李峰敏1
（1.河北医科大学附属秦皇岛市第一医院血液科，2. 河北医科大学附属秦皇岛市第一医院普外科，河北秦皇岛 066000）

尿多酸肽；甲基转移复合酶；诱导分化；综述文献

尿多酸肽（CDA-2）是健康男性尿液，经酸化、树脂吸附、乙醇洗脱、真空干燥等得到的混合物，含有多种有机酸和多肽成分，主要包括苯乙酸、吲哚乙酸、马尿酸、苯乙酰谷氨酰胺和小分子多肽等细胞分化诱导剂、分化帮助剂和抗恶病质剂。通过多种成分的共同作用，发挥抗癌效果，是全新的非细胞毒性抗肿瘤物，其作用靶点是抑制甲基转移复合酶，使癌细胞达到最终分化，对多种肿瘤细胞有明显的抑制生长及诱导分化作用。作为国家一类抗癌新药，己于2005年经国家食品药品监督管理局批准上市。目前己在日本、美国和我国用于多种晚期恶性肿瘤的患者[2][9]。本文就尿多酸肽抗肿瘤作用的机制及临床研究进展作一综述。

1 尿多酸肽的抗肿瘤作用机制

基础研究表明，尿多酸肽的药靶作用部位是癌细胞的异常甲基转移复合酶[1]。CDA-2通过诱导分化、促进凋亡、抑制细胞信号传递、抑制血管新生及转移、细胞周期调控、增加放疗敏感性、降低耐药基因的作用、抑制及预防肿瘤的形成。Ⅰ-Ⅲ期临床显示尿多酸肽安全性高，使用中未见到骨髓抑制、肝、肾、心及神经毒性；对多种肿瘤性疾病有效；与化疗药物联合应用，对非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌有一定疗效，且不良反应轻微。其主要抗肿瘤作用机制一般包括以下几个方面：

1.1 诱导细胞分化

细胞分化被阻断是癌症的最中心问题[3]。尿多酸肽，含有马尿酸、苯乙酞胺基呱咙二酮、苯乙酸和小分子肽，其中小分子肽，是产生诱导分化作用的主要化学物质[9]。贾晋萍[4]等应用MTT法、集落形成实验研究尿多酸肽对人子宫内膜癌细胞（EAC）增殖、分化及细胞自分泌的影响。结果表明尿多酸肽处理72小时后EAC出现细胞分化的形态学改变，免疫组化显示ER，PR表达阴性。EAC细胞无自分泌雌二醇和孕酮。认为尿多酸肽不仅能抑制子宫内膜癌EAC细胞增殖，而且能诱导EAC细胞分化。

1.2 诱导细胞凋亡

Survivin是1997年发现的一种具有特殊结构和性质的凋亡抑制蛋，是目前发现最强的凋亡抑制因子。CDA-2可能通过降低survivin基因的表达实现促进肿瘤细胞凋亡的目的[15][16]。以流式细胞仪显示尿多酸肽对人白血病细胞HL-60及NB4及肝癌细胞Hep3B，有诱导凋亡的作用，动物实验中尿多酸肽所缩小的肿瘤也和诱导凋亡有关[5]。

1.3 抑制细胞增生

由动物实验可知CDA-2可上调了抑制细胞周期的P16， P21及P27，而下调了细胞周期激素cyclin Dl，会造成癌细胞停留在G1phase，因此尿多酸肽具有多基因调控的作用[9]。王晓丹[6]等探讨尿多酸肽（CDA-2）对高危组骨髓增生异常综合征（MDS）细胞株p15INK4基因的去甲基化作用。结果表明CDA-2可能通过下调DNMT1和DNMT3B mRNA表达，使p15INK4B基因甲基化程度下降，恢复其在细胞周期中的调节作用，进而抑制MDS细胞的过度增殖。

1.4 抑制细胞讯号传递

CDA-2抑制血管增生因子VEGF，bFGF及抗药因子Her-2/neu蛋白的表达，从而抑制血管增生及改变抗药性[9]。黄健[7]研究发现PI3K抑制剂LY294002与CDA-2联用可以明显抑制PI3K/Akt信号通路，并进一步影响其下游的信号蛋白，包括NF-xB信号通路及其下游的信号分子传递，从而诱导MUTZ-1细胞凋亡。此外，CDA-2还可以调降与转移相关蛋白如基质金属蛋白酶MMP-9，Integrinβ1等[9]。

1.5 PPAR-γ分子靶点的活化

PPAR-γ是一个新发现的分子靶点，癌细胞的形成导致PPAR-γ的活性被抑制，癌细胞无法形成良性构造及分化，也无法走向凋亡。CDA-2可以活化PPAR-γ，使癌细胞回到正常状态，从而产生抗实体肿瘤的作用。

2 尿多酸肽在临床中的应用

2.1 肝癌

高也陶[10]等采用尿多酸肽注射液治疗15例晚期肝癌病人，其中13例症状得到相应改善，6例肝癌疼痛得以减轻、5例食欲减退好转，3例头晕、乏力明显改善。躯体、角色、情绪、认知、社会等五项功能领域平均有效改善率为77.33%，乏力、恶心、呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、纳差、便秘、腹泻等症状有效改善率平均为69.07%，总体生活质量改善率为66.66%，中位有效改善率为73.33%。表明尿多酸肽注射液能显著改善晚期肝癌患者生活质量，为无法继续进行化疗的患者提供了新的选择可能。

2.2 乳腺癌

郭小泉[11]等将CDA-2与乳腺癌细胞株MCF-7 和MDA-MB-231进行体外培养，结果表明CDA-2可减缓两株乳腺癌细胞的生长和增殖能力，增加ICAM-1表达，为CDA-2治疗乳腺癌提供了实验依据。郑伟[14]等人亦选取上述两种人乳腺癌细胞株，同时以维甲酸为阳性对照，发现CDA-2与ATRA一样能诱导乳腺癌细胞的凋亡。CDA-2和ATRA诱导7d后MCF-7细胞的凋亡率分别为18.6%和15.4%，而空白对照组细胞凋亡率仅为1.1%；CDA-2和ATRA诱导6d后MDA-MB-231细胞的凋亡率分别为15.1%和17.7%，同样高于空白对照组2.9%。

2.3 肺癌

唐俊舫等[12]研究比较尿多酸肽联合NP方案(长春瑞滨NVB、顺铂DDP)化疗与单纯NP方案治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效、生存期及毒性。结果显示尿多酸肽联合NP化疗组有效率为44.4%，NP化疗组有效率为20.00%（P＞0.05）；尿多酸肽联合NP化疗组中位生存期为9个月，NP化疗组为6个月（P=0.0287）。不良反应主要为髓抑制、胃肠道反应和脱发，二组间差异无统计学意义。表明尿多酸肽联合NP化疗治疗晚期复治NSCLC疗效肯定，毒性可耐受，尤其在延长患者中位生存期方面具有一定优势。戴朝霞[13]等对45例晚期非小细胞肺癌患者进行分组：单纯化疗组26例，采用NP方案化疗，尿多酸肽联合化疗组19例，NP方案化疗联合应用CDA-2静脉滴注4-8周。结果发现单纯化疗组化疗后T细胞亚群明显下降，较化疗前差异显著，而尿多酸肽联合化疗组治疗前后无明显差异，这可能与尿多酸肽增强化疗的疗效，降低肿瘤负荷，减轻肿瘤对机体的免疫抑制作用有关。

2.4 白血病

尿多酸肽作为新型抗肿瘤治疗药物已成为研究热点，目前已在临床和实验研究中用于治疗多种肿瘤，但关于其用于治疗白血病的研究较少。蔡安民[15]等通过细胞计数、流式细胞术检测细胞凋亡、DNA ladder实验观察晚期凋亡等方法，观察CDA-2处理前后NB4细胞和NB4-R1细胞。实验组NB4，NB4-Rl细胞生长、增殖均受到不同程度的抑制，细胞倍增时间延长。AnnexinV-FITC/PI法检测细胞早期凋亡实验结果显示，随着作用时间的延长，活细胞数量逐渐减少，加药24小时后细胞即明显凋亡，随后调亡细胞进入死亡阶段，死亡细胞比例增加。DNA Ladder实验显示，加药96小时后DNA断裂片断明显增多。贡铁军等[18]对5例APL患者均采用CDA-2 200ml/日静脉滴注，28d为一疗程，分别联合AA、MA和HEA化疗方案。结果5例多次复发的APL患者中，4例达CR，CR率80%，1例达PR，PR率20%。3例经治疗后PML／RAR基因转为阴性。