万文斌，夏世金，刘露梅，李亚明＊

（1.复旦大学附属华东医院中医科，上海 200040；2.复旦大学附属华东医院上海市老年医学研究所，上海 200040）

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年痴呆的最常见类型，脑内β－淀粉样蛋白（βamyloid protein，Aβ）沉 积 形 成 老 年 斑 （senile plaques，SPs）和过度磷酸化tau蛋白形成神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）是 AD的特征性病理变化［1］。越来越多的证据显示，Aβ损伤脑血管内皮细胞（endothelial cells，ECs）而引起血脑屏障（blood－brain barrier，BBB）破坏可能是 AD 新的特征性病理改变［2，3］，因为90%以上的 AD患者均存在BBB损伤［4］。然而Aβ损伤ECs引起BBB破坏的机制尚不清楚［1－4］。

近年来学者们开始认识到散发型／晚发性AD（sporadic／late－onset AD，SAD／LOAD）与脑内 Aβ清除减少有关［5］。脑内Aβ清除途径主要包括细胞外降解、细胞吞噬消化及经BBB转运清除［4］。晚期糖化终产物受体（receptor for advanced glycation end－products，RAGE）是 BBB上参与 Aβ转运的重要载体［6］，生理条件下 RAGE和低密度脂蛋白受体相关蛋白－1（LDH receptor related protein－1，LRP－1）协调作用维持脑组织Aβ在正常水平，但在AD中，RAGE表达明显上调，RAGE转运大量Aβ入脑［6］。RAGE能介导Aβ的神经毒性，又能通过正反馈机制上调自身表达使Aβ入脑沉积而促进AD发病［7］，可见RAGE在AD发病中的重要作用。本文就BBB－RAGE在AD发病中的作用进行综述，以探讨RAGE介导Aβ损伤BBB结构完整性的可能机制，以期成为干预Aβ损伤BBB的新靶点。

1 BBB在AD发病中的作用

1.1 BBB结构完整性与AD

BBB由脑微血管内皮细胞（brainmicrovascular endothelial cells，BMECs）、星 形 胶 质 细 胞（Astrocyte，AS）及周细胞（Pericyte）共同组成［8－10］，是机体最重要的内部屏障之一［8］。紧密连接（tight junction，TJ）是BMECs的主要特征结构，是BBB结构完整性（BBB structural integrity）的重要结构基础，在保持黏膜上皮的物理屏障功能和通透性方面起到了极为重要的作用［11］。整合膜蛋白Claudin、闭锁蛋白Occludin及连接粘附分子（junction adhesive molecule，JAM）3种跨膜蛋白通过胞质附着蛋白 Zonula Occluden－1，2，3（ZO－1，2，3）与骨架蛋白 Actin连接构成 TJ系统［11－13］。……