韦企平

·专题述评·

应重视儿童遗传性视神经萎缩的临床研究

韦企平

视神经萎缩（OA）病因复杂，无论炎症、缺血、外伤、遗传、中毒、青光眼、肿物压迫、脱髓鞘疾病、营养障碍、先天因素及部分全身疾病累及视神经都可能导致不同程度OA。可以说OA是前述各种不同病因损害视神经后造成的共同病理过程或结果。儿童OA虽然有类似成人OA的组织病理学改变和视功能损害，但由于小儿生活环境相对单纯，其流行病学特点及病因与成人不尽相同。笔者所遇小儿OA仅靠临床眼科相关检查，大多数难以明确病因；加上儿童难于及时准确提供病史，更难以配合相关视功能检查，故漏诊、误诊或误治者屡见不鲜。因此，眼科医师应关注儿童OA的病因，除了解不同病因OA的临床表现外，还应对貌似OA的各种视神经发育异常有所认识和鉴别。（中国眼耳鼻喉科杂志，2013，13：211-213）

1 儿童OA的分类及诊断

儿童OA是指在儿童期发生的OA，是从出生到青春期前年龄段（0～＜18岁），泛指新生儿、婴儿、幼儿和少年期内发生的所有OA。儿童OA无单独的分类，国内多遵循成人OA的分类法，即从临床角度将其分为原发性（下行性）；继发性（视盘水肿或视盘炎所致）和上行性（视网膜性或连续性）OA3类。笔者建议仍应按Kanski和Neil等［1-3］提出的将OA分为原发性（下行性）和继发性（上行性）两大类。尽管这两种分类法都只能提供部分病因诊断，但两分法使初学眼科者更易理解和接受，也和国际上主流分法一致。对于儿童OA，笔者认为，按早年Yanoff等［4］提出的在上述两分法基础上再单独另分一类遗传性OA，更符合其流行病学特点，并有助于病因认识和简化诊疗路径。

儿童OA的临床诊断同样应根据：①检眼镜下视盘颜色和结构改变；②可被定位于视神经的相应视功能损害（视力、色觉、瞳孔对光反应、视野、视网膜神经纤维层及VEP检查等）。但小儿，尤其是婴幼儿的视力、色觉及视野常难以准确判断，而仅从眼底视盘色泽变淡确诊儿童OA更应慎重，故诊断小儿OA要从三方面进行：①围绕患儿双亲的详细病史调查十分必要，包括父母是否近亲联姻，母亲孕期用药、感染情况，饮酒、吸烟量；小儿是否早产或有吸氧史，围生期是否有产伤、窒息史，眼病前有无高热、抽搐、外伤史，用药详情和饮食结构，生活环境、动物接触史、疫区生活史及传染性疾病史等，尤其是家族遗传病史能提供重要的病因信息。②眼科检查：包括眼位、眼球转动情况，有无眼球震颤、角膜大小、瞳孔对光反应及眼压；眼底视盘色泽、大小、盘缘及杯盘比；应注意检眼镜光源的强弱、瞳孔的大小、轴性近视、偏大偏淡的视盘及小儿先天视盘发育异常等均可能对诊断OA造成误导。故对视盘颜色变浅或苍白者，应同时观察视盘周围神经纤维层是否变薄，有无扇形萎缩，楔形、裂缝状缺损，相应区视网膜血管裸露程度，有无视网膜动脉变细，黄斑中心凹反射消失及Gunn点（遗传性视网膜小点）。合作的患儿，可做矫正视力及视野检查，并借助电生理评价和鉴别视通路损害情况。③部分遗传性儿童OA可伴神经系统或其他系统异常，如进展性OA伴糖尿病、尿崩症和耳聋（Wolfram综合征）及并存脑瘫、共济失调、癫痫、智能低下和周围神经病变等罕见综合征，常需多学科合作全面检查，尤其是内分泌、神经系统及神经影像学检查。必要时应做基因检查。

2 遗传性儿童OA的诊断和鉴别诊断

各种可以导致成人OA的病因同样可能累及儿童。有关小儿OA的不同病因和临床表现笔者曾有专题报道［5］。国内迄今尚无多中心合作的涉及儿童OA病因的流行病学调查。韦企平等［6］报道≤14岁的小儿OA435例。其中不明原因者20.1％（92/435）。值得关注的是，国内近10年随着分子生物学的发展和基因检测的临床应用，对既往困惑于病因的以双眼发病为主的部分儿童视神经炎及OA，已查明其为染色体或线粒体基因突变所致的遗传性疾病。遗传性OA大多从儿童期发病，少数从婴幼儿时或青春前期发病；而遗传性OA又大致可分为单纯发病的OA、伴有神经系统及全身疾病的OA及继发于其他遗传性疾病的OA3类。其中又以基本不伴有神经系统及全身疾病，双眼隐匿发病的单纯遗传性OA较多见，主要包括常染色体显性OA（autosomaldominantopticatrophy，ADOA）、隐性遗传性OA（recessiveopticatrophy，ROA）及Leber遗传性视神经病变（Leberhereditaryoptic neuropathy，LHON）等，分别简介如下。

2.1 ADOA ADOA又称Kjer型OA，由丹麦医师Kjer于1959年首先系统描述。是西方国家报道的最常见的遗传性视神经病变，发病率为1/1万～1/5万，符合孟德尔显性遗传规律。遗传方式和性别无关，男女发病机会均等。该病诊断依据是：①儿童期发病，发病以4～8岁（平均7岁）多见。②双眼视力无痛性、渐进性隐匿下降，多在常规眼科检查时才发现视力低下，也有家长偶然发现孩子视力较差，到眼科检查已有OA。视力可降至0.2～0.5，此后可有轻度进展或稳定，少数仍保持1.0或仅剩指数。发病早，视力严重受损者可伴有眼球震颤。双眼视力也可不对称下降或伴有畏光。③色觉检查有特征性蓝黄色盲，少数有红绿色盲或全色盲，但色觉异常与视力无关。④视野有中心、旁中心或哑铃形暗点。⑤眼底视盘颞侧轻微苍白或视盘全苍白，有时可见视盘颞侧凹陷明显。⑥大多患儿健康，少数有智力迟钝，听力下降及慢性进展性眼外肌麻痹，甚至出现急性上睑下垂，运动失调及非特异性肌病。⑦视觉诱发电位（PVEP/FVEP）表现为P100波峰潜时延长，振幅下降。组织病理学检查为视网膜神经节细胞的退行性变，表现为以视盘颞侧为显著的神经节细胞轴突肿胀、脱髓鞘、轴突减少和胶质细胞增生。

该病早在1994年由Eiberg等［7］经分子生物学检查，在3号染色体长臂28-29区（3q28-qter）分离到一种DOA基因（OPA1），提出其发病主要与OPA1基因突变有关。此后又发现OPA4（18q12.2-q12.3）、OPA5（22q12.1-q13.1）以及OPA3（19q13.2-q13.3）基因突变与其发病有关［8-9］。目前已发现117个ADOA相关OPA1突变。国内近年才关注从基因水平研究ADOA，先后仅报道［10-11］不同家系相关ADOA的两个突变基因，即一个错义突变p.G401D和一个小缺失突变p.D950CfsX4，并都伴有神经性耳聋。Li等［12］对两个家系（F1和F2）10名ADOA患者及9名未发病者抽血提取其基因组DNA。采用不同测序法检测OPA1编码区域（外显子1-28）以及内含子-外显子交界区域。确认有突变后，又对其亲属及100个正常对照人进行了单链构态多样性分析（SSCP）。并从F1家族中3例患者及7例未受影响成员白细胞中提取总RNA，采用特异引物进行了反转录聚合酶链反应（reverse transcriptionalpolymerasechain，PT-PCR）确定一个剪切位点突变的基因表达特点。结果发病者均表现为双眼视力损害，视盘颞侧或全部苍白。F1家族的基因分型显示与OPA1基因的3q28-29区域相关联。测序后发现在F1家系OPA1基因第9内含子中存在c.985-2A＞G的杂合子突变。PT-PCR提示突变为外显子10不表达，导致OPA1蛋白缺失27个氨基酸。F2家系中检测到一个新的无义杂合突变c.2197C＞T（p.R733X）。该研究丰富了OPA1基因的突变谱，进一步明确了OPA1基因突变在中国ADOA患者中的致病机制。

张娟娟等［13］推测该病发生机制是因OPAl突变导致其编码的蛋白质结构或量的缺陷，通过单倍剂量不足或显性负效应机制，造成线粒体融合/分裂平衡破坏，导致线粒体结构和功能异常，ATP产生减少，最终累及对能量依赖较强的视网膜，使得视网膜神经节细胞发生退行性变，临床上表现出显性OA。该病在遗传学上多具有不完全外显的特征，但在某些ADOA家系中，其外显率高达98％。病例间的表型变异以及基因型和表型之间的关系仍待澄清。但不完全外显以及发病年龄的差异，也表明其他遗传因素（核修饰基因、线粒体遗传背景等）、个体因素（如饮食生活习惯）及环境因素等，可能对ADOA的外显率及表型表达起协同作用。

2.2 ROA 临床少见，发病更早，多在出生后或3～4岁以前发病。50％以上患儿父母有血缘关系，故详尽的病史了解可起到事半功倍的作用。该类OA又可分不同类型和不同临床表现，现将基本不伴有神经系统及全身疾病的儿童遗传性OA鉴别诊断列表于表1［14］。

2.3 LHON LHON是因线粒体DNA（mtDNA）突变引起的母系遗传性眼病，是累及双眼中心视力的急性或亚急性发病的视神经炎或OA。国内开展分子遗传学基因检测后，发现临床上病因不明的双眼视神经炎中40％（12/30）最终证实是LHON［15］。我们对414例（双眼374例，单眼40例）视神经炎或OA患者基因检测，结果有215例（52％）诊断为LHON，其中原发性位点突变者199例，11778位点突变者又占原发位点突变患者的84％（167/199）。其次是14484位点突变者仅23例，占12％［16］。经长期观察并随访发现，该病虽有不同原发性位点突变或继发性突变，但临床表现大致相同，唯视力预后不同。以11778位点突变患者为例，典型临床表现是：①男性多见，10～25岁患者占84％。②双眼先后发病者占65％；而国外统计双眼不同步发病者占78％［17］。③急性或亚急性视力下降者60％，95％的患者无眼球或眼周疼痛感。④视力＜0.1者占39％（130/334），包括47眼仅有眼前指数或手动，但未见无光感者。普遍存在红绿色觉障碍，视野以中心、旁中心或盲中心暗点多见，占眼次75％（167/222）。⑤相对性传入性瞳孔障碍在双眼受累程度接近者不明显，但在先发病眼或视功能损害严重眼有明确表现。⑥眼底检查早期可见视盘充血状，视盘周围中、小血管迂曲扩张及视网膜神经纤维层发灰；荧光素眼底血管造影未见荧光素渗漏。也有早期眼底正常者。⑦尽管视力已很差（≤0.1），视盘颞侧色泽变淡时间通常延迟到2～3个月后，甚至有病程超过6个月视盘色泽仍红者。但最终视盘全苍白。

表1 家族遗传性视神经萎缩

值得提出的是，LHON在童年期就发病的并不少见，如167例11778位点突变患者中，＜16岁的儿童85例，占11778位点突变患者的50.9％，其中＜10岁者11例，最早发病者仅2岁［16］。这一超过50％的儿童期高发病率是统计偏倚的偶然，还是11778位点突变患者中多见？高发病率是否与患者种族、饮食或生活环境相关，有待进一步研究证实。

综上所述，ADOA和LHON这2种均可在儿童期发病的遗传性OA并不罕见。正如近年报道［18］，在北英格兰地区这2种病有类似的流行病学征象；只要熟悉各自特征性的临床表现和遗传方式，并选择适宜的基因检测方法，即可从分子遗传学水平快速明确诊断。

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2013-05-07）

（本文编辑 诸静英）

北京中医药大学东方医院眼科 北京 100078

韦企平（Email：wei_dfyy＠163.com）