★ 程慧芳 程 泾

(1.浙江中医药大学2011级硕士研究生 杭州 310052；2.浙江省温州中山医院中西医结合生殖科 温州 325014)

卵巢过度刺激综合征的中西医研究进展

★ 程慧芳1程 泾2*

(1.浙江中医药大学2011级硕士研究生 杭州 310052；2.浙江省温州中山医院中西医结合生殖科 温州 325014)

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是指辅助生殖技术中诱导排卵或促超排卵药物引起的并发症，是一种新的医源性疾病，不仅影响妊娠成功率，甚至危及生命。本文就近年对OHSS的中西医发病机制、危险因素及预测指标、诊断、治疗方法、预防措施等进展作进一步综述。

卵巢过度刺激综合征；病因病机；中西医治疗；高危因素；防治

OHSS是随着近20年来生殖辅助技术(ART)的蓬勃发展, 超促排卵药物的广泛应用而出现的一类新的严重医源性并发症。它不仅影响妊娠成功率，甚至危及生命。现就近年来对OHSS的中西医发病机制、危险因素、预测指标、诊治、预防等进展做一综述。

1 病因病机

1.1 西医发病机制

OHSS是由于外源性促性腺激素(Gn)对卵巢的过度刺激，使卵巢分泌过多雌二醇(E2),加上绒毛膜促性腺激素(hCG)的作用,大量卵泡黄素化而形成多发性黄体囊肿,从而引起卵巢过度刺激症候群。目前认为主要与下列因素有关:

1.1.1 血管内皮细胞生长因子(VEGF) OHSS

患者的卵泡液、胸腔积液、腹水中VEGF水平均高于血清,VEGF在OHSS的发病机制中可能起主导作用[1],是导致OHSS血管通透性增加的主要因素。

1.1.2 肾素-血管紧张素系统(RAS) OHSS的发生与hCG激活机体凝血系统及一些炎性因子有关[2],外源性或内源性的hCG均可使血液及卵泡液中的肾素原增加，使其向肾素的转化增加RAAS。通过该系统的最终活性产物血管紧张素Ⅱ，影响血管生成，并增加毛细血管的通透性。

1.1.3 血小板活化因子(PAF) PAF[3]引起血管内皮细胞收缩，使细胞间隙增大，从而增加血管通透性而引起OHSS。

1.1.4 IL-6和IL-8等炎性因子 白细胞介素(IL)-1β、IL-2、IL-6、IL-8(IL-21β、IL-22、IL-26、IL-28)可通过参与血管生化、趋化或黏附中性粒细胞等作用增加血管通透性，因而可能与OHSS的发生有关。

1.1.5 肿瘤坏死因子(TNF-a) TNF-a具有生血管及调节血管通透性、介导炎症反应等作用,而卵巢具有分泌TNF作用,并与OHSS患者血管高通透性有关。

1.1.6 前列腺素(PG) 促超排卵药物使患者体内E水平较高，以及hCG的使用可活化花生四烯酸转变成PG所需要的环氧酶，二者共同促进PG的分泌，使组织胺产生增加，并因而使毛细血管通透性增加，产生胸水和腹水[4]。

1.1.7 囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR) 血清E2水平异常升高，使体内CFTR表达量显著增加，从而参与OHSS的一些病理生理变化。

1.1.8 瘦素(Lep) Lep是肥胖(ob)基因产物，具有调节机体能量代谢和生殖功能。研究表明，Lep直接作用于垂体、卵巢和子宫等靶器官,Lep对卵巢功能和合成甾体激素分泌的影响，主要通过LH、FSH的介导，以及与其他细胞因子的相互作用来实现。Lep能影响女性体内E2的值，故与OHSS的作用机理有一定的联系。

1.1.9 细胞间黏附分子-1(ICAM-1) 排卵前卵泡内含多种炎症介质,这些黏附分子会引起白细胞募集和跨内皮细胞游走增加,引起组织损伤和毛细血管通透性增加从而导致OHSS。血清中可溶性ICAM-1与重度OHSS有关。

1.1.10 OHSS的发生还与组胺、5-羟色胺、泌乳素等因素有密切的关系。[5]

1.2 中医病因病机

程氏[6]首先提出本病病因病机应为外来因素(外源性超Gn类似‘阳邪’)刺激，伤及肾阴，阴液耗损，虚火上炎，阳热充斥，气血瘀滞；或并发脾虚肝郁，导致三焦水液失调，脏腑气机升降失常，冲任经络运行失和，故出现OHSS系列症候群。谈氏[4]认为本病涉及肾、肝、脾、心、肺等脏腑，病理产物为气、血、水，以气滞为先，瘀滞乃病发之关键，最终水湿停滞为患。可概括为肝郁血虚，阴虚痰瘀，阳虚湿蕴，气阴衰竭。滕氏[7]认为OHSS病机复杂,既有血溢脉外、血运不畅、阴血不足,又有水饮内停、痰凝瘀聚,更有肾精不足；血分不利引起水饮停聚,瘀血水饮又引起气机失调从而出现一系列临床综合征。

2 危险因素和预测指标

OHSS是卵巢对外源性Gn过度反应的后果,因此如何进行预测、未病先防尤为重要。

2.1 瘦、矮小型年轻妇女 其月经周期正常或尚有一定月经周期或月经过少，对孕激素撤血试验阳性者，即便小剂量的Gn也易诱发产生高水平E2而倾向发生过度刺激[6]。

2.2 体质因素 OHSS的发生与体质因素有关，阴虚体质、脾虚肝郁、肥胖多痰湿者容易得病[6]。

2.3 多囊卵巢综合征(PCOS) Swanton报道[8],PCOS及仅有PCO表现者在COH后发生重度OHSS的比例分别为15.4%和12.6%,而正常女性为2.7%。说明PCOS或PCO改变是导致OHSS的重要原因。

2.4 苗勒管抑制物(MIS) MIS是一种糖蛋白生长因子,在胚胎发育时使男性胚胎苗勒管退化,在出生后抑制睾丸和卵巢的激素生成。有报道[9]指出AMH和E水平可早期预测OHSS的发生。

2.5 E水平、卵泡大小与数目 一般在COH中卵泡个数〈20不发生重度OHSS,而在20-29个和>30个卵子的周期中,中重度OHSS发生率分别为14%和22.7%，E2>21960pmol/L并且卵子数>30个的患者,重度OHSS发生率为80%[10]。

2.6 抑制素 抑制素是一种二聚多肽,可抑制FSH分泌,从而抑制卵泡生长。Enskog[11]等研究表明,OHSS患者与对照组抑制素浓度有显著差异。

2.7 过敏因素 OHSS患者卵巢发生的病理生理变化类似于过度的免疫调节因子参与的炎症反应,患者免疫敏感性的增加可导致OHSS[12]。

3 临床诊断标准

按1973年WHO的三级分度法：Ⅰ级(轻度)：双侧卵巢增大，卵巢直径<5cm，血E2≥5505pmol/L；Ⅱ级(中度)：卵巢增大，5cm<直径<12cm，可伴腹部不适、恶心、呕吐、腹泻等腹部和胃肠道症状；Ⅲ级(重度)：卵巢明显增大，直径>12cm或有卵巢破裂，出现胸水、腹水、低血容量，甚至休克，水及电解质平衡紊乱，血液浓缩，血凝异常甚至血栓形成。

4 西医治疗

原则上轻度门诊以密切观察,中、重度需住院在密切监护下积极治疗。

4.1 严密观察病情 密切观察患者的生命体征,观察有无胸闷、气急、呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛及全身水肿情况。每天测量患者体重和腹围变化，记录24h出入量。查血电解质水平、肝肾功能、红细胞压积、凝血机制等各项生化指标。

4.2 停用任何促性腺激素,以肌注黄体酮代替HCG的黄体支持。

4.3 扩充血容量 液体补充以白蛋白、低分子右旋糖酐为主,先以白蛋白纠正低蛋白血症,后用低分子右旋酐纠正低血容量,保持有效血容量,改善血液浓缩和高凝状态。

4.4 补充水及电解质 补液先补缺失量的1/3-1/2,适当给予晶体液体，使尿量达到20-30mL/h，输液量应参照红细胞压积及中心静脉压。

4.5 小剂量多巴胺 联合白蛋白对迅速缓解OHSS患者的症状、缩短病程、减少副反应及并发症的发生有一定疗效[13]。

4.6 前列腺拮抗剂及抗组胺药 消炎痛为前列腺素合成抑制剂，能改善毛细血管通透性防止水分渗出，减少腹水、胸水。抗组胺药扑尔敏，一种H-1受体阻断剂，对维持膜通透性的稳定有一定作用，有助于保持血管内容量。

4.7 糖皮质激素 使用糖皮质激素如强的松龙,能增强机体耐受性，阻止液体向腹、胸渗漏而改善症状的作用，但妊娠后不宜使用。

4.8 纠正酸中毒 根据患者的血气分析检查结果补充1/3需要量的5%碳酸氢钠[14]。

4.9 抗凝治疗 有血栓形成的时候应用肝素抗凝治疗，但不必作预防性用药。

4.10 利尿剂的应用 在纠正血液浓缩后仍可适量应用速尿或甘露醇利尿，伴胸水呼吸困难者可使用氨茶碱静脉以利尿平喘。

4.11 腹腔或胸腔穿刺放液 严重腹水及胸水引起明显腹胀及呼吸困难者，可在纠正低蛋白血症的同时，通过腹腔或胸腔穿刺放液改善症状。

4.12 卵泡穿刺或减胎术 对于“超排卵”治疗而卵泡发育过多且过大，或者合并两胎以上多胎妊娠而致重度OHSS者，可行卵泡穿刺术或减灭术，以缓解症状以及减少多胎妊娠的危险。

4.13 心理治疗[15]大多数OHSS患者存在各种各样的心理隐患,有效的心理干预能够降低患者的抑郁、焦虑等不良情绪和躯体症状。辅以相应的心理治疗对患者的全面康复、提高女性的身心健康有促进作用。

4.14 个别严重病例必要时要终止妊娠。

4.15 手术治疗 OHSS患者如有卵巢破裂内出血或卵巢囊肿扭转可行手术治疗，前者采取止血修复术，后者应及时手术复位，尽量保留卵巢。

5 中医治疗

中医对OHSS的治疗各有其独特的见解。程氏认为本病属阴虚阳亢、气血瘀滞证，治法应当滋肾清热降火、行气活血调冲，方用滋阴抑亢调冲汤[16](药用：丹皮、黄芩、知母、黄柏各10g,茯苓、泽泻、山茱萸各12g,地骨皮、女贞子、旱莲草、生地、淮山药各15g,当归、陈皮6g)；有人提出当归芍药散[17]具有健脾活血利水之功效，可以很好的治疗OHSS,近期的实验研究也已发现当归芍药散可以调节免疫，改善血流变，降低血液黏度与红细胞的聚集性，改善微循环；赵荣认为促黄体颗粒[18](熟地、淮山药、枸杞子、山茱萸肉、菟丝子、鹿角胶、龟板、党参、白术、扁豆、薏苡仁、茯苓)具有补肾健脾利湿之功效，经临床观察发现，对在IVF-ET周期中有OHSS高危因素的患者，应用促黄体颗粒能降低OHSS发生率，减轻OHSS严重程度；有人提出加味五苓散[19](黄芪30g，猪苓、茯苓、泽泻、白术淫羊藿、菟丝子、鸡血藤各15g，桂枝6g，丹参20g)具有温肾健脾，兼以活血化瘀、安胎利水之功效，对OHSS的患者有很好的疗效；杨氏[20]认为知柏地黄丸有滋阴清热抑阳，行气活血调冲之功效，临床上可适当的进行辨证加减；另外还有学者提出针刺治疗能够调节患者血清的E2水平,这可能是针刺治疗降低OHSS发生的机制之一[21]。

6 OHSS的预防

OHSS是在超促排卵过程中常见一种严重的医源性并发症,因发病机制尚不明确,故预防远较治疗更为重要。

6.1 小心选择超排卵的对象 警惕具有危险因素的病人如PCOS、瘦小年轻、阴虚体质、有高免疫敏感性或有OHSS史者。

6.2 GnRH-a及重组LH的应用[22]GnRH-a其机理在于其能诱导垂体大量释放LH，达到排卵和卵泡成熟的峰值,但它对卵巢刺激小，OHSS发生率低；重组LH诱导卵泡成熟和早期黄体支持的作用与尿hCG效果相同，但OHSS发生率较使用HCG低。

6.3 Coasting疗法 若病人进行超排卵时出现明显的OHSS倾向应停止肌注FSH和HMG，继续每日肌注GnRH-a,有关文献[23]报道此方法可减少重度OHSS发生,对ET周期的结局无不良影响。

6.4 大剂量孕酮肌肉注射 大剂量孕酮肌肉注射,可起到预防OHSS的作用。

6.5 胚胎冷冻 OHSS高危患者将其胚胎进行冷冻，留待以后进行冷冻胚胎移植，可减少晚期OHSS发生，并且可提高妊娠率。

6.6 未成熟卵母细胞体外培养(IVM) 在卵泡直径〈12mm时注射HCG，36h后穿刺卵泡，检出未成熟的卵母细胞，体外培养成熟单精子卵胞浆注射(ICSI)。

6.7 PCOS患者药物调整 PCOS患者促排卵前期使用口服避孕药和双胍类药物改善激素环境，顽固性高LH水平可考虑应用超长方案[24]。

6.8 口服强的松 强的松能增加血管的紧张性,减轻充血,降低毛细血管的通透性,故对OHSS有预防作用。

6.9 监测卵巢血流 受刺激的卵巢血液阻力与OHSS严重程度密切相关,阻力超低,越有可能发生OHSS。

6.10 注射白蛋白[5]有人主张取卵日注射白蛋白,50g/次,以500mL晶体液稀释。

7 小结

由于OHSS是新的严重的医源性疾病，目前其发病机制尚不十分明确，治疗棘手，故防治方法尤其是中医予治未病有待进一步研究及提高。中西医症病、整体局部防治相结合展现了较好的前景，今后必须加强中医及中西医结合对此病的临床及实验研究。

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ResearchProgressofOvarianHyperstimulationSyndromewithIntegratedChineseandWesternMedicine

CHENGHui-fang1,CHENGJing2

1.2011GradeofMasterStudent,ZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hangzhou310052;2.FirtilityofCombineTraditionalChineseandWesternMedicineofWenzhouZhongshanHospital,Wenzhou325014

Overian Hyperstimulation Syndrome is a kind of iatrogenia diseases comes from inducing ovulation in assisted reproductive technology or stimulating ovulation drugs complications which affects the pregnancy success rate,but also even life-threatening.Not only affect the pregnancy success rate, and even life-threatening.The paper reviews the pathogenesis of Chinese and Western medicine of OHSS,risk factors ,predictor,diagnosis,treatment prevention measures and so on in recent years.

ovarian hyper-stimulation syndrome; pathogenesis ;TCM treatment and western medicine treatment; high risk factor ; prevention

*通讯作者：程泾，Tel：13017889992，E-mail：zsyy007@163.com。

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2013-06-06)