姚 捷 陈 正 粟幼嵩

上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030

精神分裂症是一种慢性精神疾病，通常在青春期起病，慢性病程，常因为阴性症状和认知功能受损而严重影响患者的社会和职业功能，表现为不能独立的生活，不能和他人建立亲密的关系，不能完成教育，不能进行工作等。精神分裂症给占总人口1%左右人们的身心健康带来障碍，而且其中有20%～30%的患者属于难治性精神分裂症[1]。学界对于精神分裂症难治性标准尚无明确定义，大多数难治性精神分裂症的定义是基于患者既往治疗失败的药物种类数量。其中，被国内外普遍接受的难治性精神分裂症标准是由Kane和Conley等于提出的，包括：①过去5年对3种（至少有2种化学结构是不同的）剂量和疗程适当的抗精神病药物治疗反应不良；②患者不能耐受抗精神病药物的不良反应；③即使有充分的维持治疗，抗精神病药物至少相当于氯丙嗪400～600 mg/d治疗4～6周，症状没有明显改善，没有良好的社会和职业功能，简明精神科量表（BPRS）评分≥45 分，临床总体印象（CGI）评分≥4 分；④有顽固的阳性精神病性症状。美国《精神病障碍治疗指南》中定义难治性精神分裂症为持续的阳性和阴性症状，伴有社会功能受损，妨碍社会适应的怪异行为。也有学者认为难治性的定义应该是更广泛的，不应仅仅包括单一的阴性、阳性或其他症状和临床缓解的诊断标准，物质滥用不应被排除在难治的原因外[2]。

难治性精神分裂症的治疗问题一直精神科中的一大难题。患者的复发次数越多，病情就更加难治，规范的药物治疗可以减少30%的复发次数。虽然现在治疗精神分裂症的药物越来越多，但是仍然有相当大比例的人群对药物治疗反应欠佳甚至无效，这导致了精神分裂症患者发病率和死亡率上升，增加医疗费用，并严重影响个人的生活质量[3]。据估计总共有20%～50%的精神分裂症患者在持续正规治疗后精神症状仍然无法得到有效改善，而且精神分裂症患者的治疗有效和缓解也应该包括更广泛的内容。关于难治性精神分裂治疗的治疗受到国内外越来越多地关注，现综述如下：

1 药物治疗

1.1 单药治疗

氯氮平已经被证明比其他抗精神病药物治疗难治性精神分裂症更有效，是目前最有效的抗精神病药物，被推荐用于有持续敌意或暴力行为的难治性精神分裂症患者的治疗。国外一项回顾性评估显示，氯氮平治疗难治性精神分裂症疗效在性别、年龄、种族方面没有差异，但在30～40岁时较其他年龄阶段对冲动激越活动过多等症状能有更好的改善[4]。但氯氮平可能出现的严重不良反应如粒细胞缺乏症、代谢紊乱、体重增加、心脏疾病风险等限制了其临床应用，而且在能够耐受氯氮平治疗的难治性精神分裂症患者中仅仅只有30%～50%得到临床症状的显著改善，这就导致了临床上药物往往合并治疗和处方的不规范，增加了不良反应发生的风险。国外一项随机双盲平行对照研究显示喹硫平600 mg/d治疗难治性精神分裂症4周未取得明显效果后增加到1 200 mg/d，虽然仍有良好的耐受性，但疗效方面和600 mg/d相当[5]。但也有报道认为，临床使用高剂量的喹硫平1 200～2 400 mg/d对难治性精神分裂症的阳性症状、攻击行为、行为障碍等有轻度的改善作用，在大于1 400 mg/d时能够增加疗效[6]。

1.2 联合用药

联合用药一般主张不同结构的抗精神病药之间的联用。氯氮平合并阿立哌唑较单用氯氮平治疗难治性精神分裂症患者对血脂、血糖代谢和体质量指数等方面影响小，更好地改善患者的阳性症状和一般病理性症状，更有助于患者生活质量的改善。一项研究报道106例难治性精神分裂症患者随机接受氯氮平合并阿立哌唑治疗和氯氮平合并氟哌啶醇治疗3个月后，两组疗效和退组率没有明显差异，但前者在产生不良反应反面优于后者[7]。一项16周的多中心双盲安慰剂对照研究表明，利培酮（4～8 mg/d）或喹硫平（400～800 mg/d）合并阿立哌唑（2～15 mg/d）和合并安慰剂相比治疗难治性精神分裂症均有较好的耐受性，但未见明显改善精神症状[8]。有学者进行的6周双盲安慰剂对照研究认为，利培酮辅助氯氮平治疗难治性精神分裂症并不能增加疗效。而另一项12周的研究报道对单用氯氮平无效或部分无效的难治性精神分裂症患者加用利培酮6 mg/d可显著改善阳性症状和阴性症状，而且仍然有较好的安全性和耐受性[9]。另外Zink等[10]比较了利培酮合并氯氮平和齐拉西酮合并氯氮平的疗效和安全性。两组PANSS阳性和阴性症状评分均显著减少，而两组的不良反应不完全相同，利培酮组与齐拉西酮组相比，较多出现血催乳素水平的升高和锥体外系症状，而齐拉西酮组出现QTc间期的轻度改变，但两组均有较好的耐受性。

1.3 辅助用药

最近的一项Meta分析显示，碳酸锂合并抗精神病药治疗精神分裂症患者有助于提高疗效[11]。精神分裂症患者的阴性症状和抑郁症临床表现有相似的地方，如快感缺乏、动机丧失、无社会性、冷漠等，一些研究探讨了使用羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗阴性症状，但尚无明确定论[12]。没有研究显示丙戊酸钠特意用于治疗难治性精神分裂症，但丙戊酸钠可改善患者的激越攻击症状[13]。难治性精神分裂症可能和超敏感性精神症有关，加巴喷丁和拉莫三嗪对此有一定效果[14]。氯氮平加用拉莫三嗪200 mg/d能更好地改善难治性精神分裂症患者的阳性症状和一般病理症状，对幻听症状改善更加显著，但也有报道拉莫三嗪和安慰剂对照与第二代抗精神病药合用治疗难治性精神分裂症效果没有明显差异，不支持拉莫三嗪作为辅助用药[15]。

2 合并电休克治疗

脑源性神经营养因子（BDNF）的缺陷可能会导致精神分裂症的发生。电休克治疗（ECT）已被证明可以诱导动物模型大脑中BDNF蛋白增加，暗示ECT参与了BDNF和（或）相关的神经营养因子的调控。Martinotti等[16]报道了1例伴有严重偏执和幻觉等精神病性症状难治性精神分裂症患者采用ECT治疗，随着治疗的进展，阳性和阴性症状及抑郁状态逐渐好转，并且BDNF的水平也逐渐增加。ECT除能改善难治性精神分裂症患者的症状外，还能改善患者的生活质量，但对患者的社会关系领域改善，需要辅助心理干预，如认知行为治疗、社交技巧训练、自信训练及辅助就业等。一项随机对照研究表明，氯氮平合并ECT治疗难治性精神分裂症较单用氯氮平PANSS总分和PANSS阳性评分有显著的降低[17]。而随着无抽搐电休克（MECT）的广泛应用，治疗的不良反应显著降低，安全性大大提高，被越来越多的家属和患者接受。

3 合并重复经颅磁刺激治疗

多项研究表明，重复经颅磁刺激（rTMS）能改善难治性精神分裂症的阳性和阴性症状，当高频（＞1 Hz）时可增加前额叶皮质兴奋性，减轻阴性症状，低频时能抑制颞叶活动，减少幻听等症状[18-19]。2009年精神分裂症患者结果研究小组（PROT）指南推荐对抗精神病药治疗无效的难治性精神分裂症患者可以使用低频rTMS刺激左侧颞顶叶治疗听幻觉症状。随着临床研究的深入，rTMS将会更多地被用于治疗难治性精神分裂症。

4 合并认知行为治疗

最近的研究认为，认知行为治疗（CBT）可能会对难治性精神分裂症产生积极作用。Barretto等[20]21周的研究发现氯氮平治疗效果欠佳的患者合并CBT且氯氮平剂量不变，PANSS量表阳性症状分、阴性症状分有明显减低，生活质量量表分增高，且在半年的随访中，患者的精神病理症状均有不同程度改善。Turkington等[21]通过5年的随访结果支持CBT对难治性精神分裂症患者的疗效，认为CBT能够改善患者的病情，所花费的代价是合适的。

5 精神外科治疗

精神外科诞生于20世纪30年代，其代表为前额叶白质切断术，由于精神病的病因与发病机制未完全阐明，精神外科手术缺乏确切的理论依据，存在很大争议，手术本身也有较大的并发症和后遗症[22]。而随着神经影像学、立体定向、电生理微电极记录的发展，改革脑组织纤维切断方法为定向技术进行电凝或射频热凝，使单部位单靶点手术发展为多部位多靶点手术，由一侧半球发展为两侧半球同时手术，提高了手术的效果，减少了损伤。精神分裂症发病原因尚未完全明确，症状复杂，精神症状的发生并不局限在某一部位，因此精神外科手术往往需要多靶点损毁，最常用的是杏仁核+扣带回毁损术，此外还有杏仁核+额叶底部毁损术、扣带束+胼胝体膝毁损术、杏仁核+隔区毁损术、杏仁核+额叶底部毁损术等边缘系统核团损毁术。王连仲等[23]运用立体定向同期多靶点手术治疗难治性精神分裂症取得较好疗效，对阳性、阴性症状均有显著效果，早期并发症如术后高热、尿失禁、定向力障碍、悬空摸索动作等较多，一般2周内基本恢复正常，远期并发症如视野缺损、嗅觉减退等，较罕见。甘景梨等[24]对立体定向毁损术术后难治性精神分裂症患者的随访研究研究表明，根据患者的症状有选择性的毁损可以有效地改善精神分裂症的某些症状群，对幻听的效果尤其明显，其次为攻击行为和妄想，但还应充分重视术后药物、心理等综合治疗手段。

随着精神科学的发展，对难治性精神分裂症的治疗手段将越来越多，可以使用联合用药，辅助用药，ECT，rTMS，立体定向手术，合并心理治疗、认知行为治疗等非药物治疗，并且在患者家庭与社会共同参与，加强患者社会功能和生活自理能力的锻炼，帮助其学习新知识，建立正常的生活习惯和行为模式，建立积极乐观的生活态度，提高自信心，提高患者的生活质量，促进患者的康复，逐步回归社会。

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