李林琛 朱登纳 王俊辉

临床表现类似于脑损伤综合征的Canavan病1例

李林琛 朱登纳 王俊辉

Canavan病属常染色体隐性遗传病，是由于乙酰天门冬氨酸酶编码基因缺陷导致乙酰天门冬氨酸酶活性受损，乙酰天门冬氨酸转化为乙酰CoA和天门冬氨酸的过程障碍，大量乙酰天门冬氨酸在血中蓄积，引起脑白质变性为主的疾病[1]。Myrtelle Canavan[2]于1931年首先报道此病，目前尚无有效治疗方法[3]。

患儿苏某,男，3月，以“四肢间断抖动2月余，对声音无反应”为代主诉入院。患儿系第2胎第2产，孕足月，因脐绕颈1周行剖宫产，出生体重3.9 kg，生后未诉窒息、缺氧等异常情况，生后未发现明显黄疸。自生后第20天开始，患儿出现阵发性四肢抖动，伴有双眼上翻，每天4～5次，每次持续约数秒，到当地医院就诊，按“钙缺乏”给予补钙药物口服治疗效果不佳，抽搐无明显好转。患儿40 d时，曾到某市级儿童医院就诊，脑电图结果示：异常小儿脑电图，给予鲁米那片口服治疗，抽搐有所好转。患儿2月时，到本院就诊，头颅MRI示：①双侧小脑半球、脑桥、双侧大脑脚、双侧基底节区、双侧脑室旁及半卵圆中心异常信号，对称分布。②双侧额颞部蛛网膜下腔稍宽，双侧侧脑室稍宽。24小时视频脑电图结果示：睡眠期可见右中央区少量中波幅尖波及尖慢综合波呈散在性发放，门诊以“1.脑损伤综合征2.癫痫？”为诊断收入给予综合康复治疗。患儿家族中无遗传代谢病史，母孕期无感染史及先兆流产史。入院后查体：头围42 cm，前囟门1.0 cm×1.0 cm，患儿反应迟钝，对声音无反应，追视差，双眼水平震颤，瞳孔对光反射存在，头控制欠佳，双手拇指内收，坐位呈全前倾，扶立位尖足、双足内翻，双下肢不支持体重，四肢肌张力高，腱反射活跃。进一步完善相关检查，行颞骨CT未见异常，视觉诱发电位：双侧视觉通路功能异常。听性脑干反应：双侧听通路脑干上下段功能重度异常。遗传代谢病筛查显示患儿尿中N-乙酰天门冬氨酸明显增高，乳酸略增高，提示Canavan病。入院后给予相关综合康复治疗，目前患儿控头较前稳健，四肢肌张力较前有所下降。

讨论：Canavan病的临床特点主要有：①进行性运动、智力减退；②巨颅征；③听视力障碍；④癫痫发作；⑤头颅CT和MRI可见广泛脑白质脱髓鞘改变，中央区白质及皮层下白质均受累[4]；⑥血、尿生化检查示乙酰天门冬氨酸增高；⑦皮肤成纤维细胞培养检测天冬氨酸酰基转移酶活性明显降低。⑧甲状腺功能低下。Canavan病症状多出现在6月以前，症状的轻重、出现的时间以及患儿的预后取决于乙酰天门冬氨酸酶缺乏的程度[5]。

Canavan病目前临床尚无有效治疗方法，多数患儿5岁内死亡，极少数存活到少年或成年。Edosolsona[6]近年来报道应用锂离子可有效降低实验动物血中天门冬氨酸含量，可能延缓Canavan病的进程。Zano[7]利用动物实验尝试应用外源性乙酰天门冬氨酸酶进行酶替代疗法，但外源性酶类尚不能通过血脑屏障，效果欠佳，有待更深入研究。近年来研究的热点是基因治疗，Leone 等[8]研究应用病毒载体基因片段修复受损乙酰天门冬氨酸酶编码基因，但如果应用临床，尚需深入研究。

该患儿运动发育落后，伴有肌张力异常及听视力障碍，临床上应当与脑损伤综合征相鉴别。脑损伤综合征病程呈非进行性，Canavan病神经系统症状逐渐加重，患儿死因多为脑白质蜂窝样变性造成的不可逆性脑损伤，诊断主要靠血、脑脊液、尿中乙酰天门冬氨酸浓度增高[9]。临床上以对症治疗为主，如利用康复训练提高患儿肌力，降低肌张力，可能暂时改善患儿的运动功能，延缓疾病的进程。

[1] Leone P, Shera D, McPhee SW, et al.Long-term follow-up after gene therapy for canavan disease. Sci Transl Med,2012,4(165):165.

[2] Namboodiri AM,Moffett JR,Arun P, et al.Defective myelin lipid synthesis as a pathogenic mechanism of Canavan disease. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2006(576):145-163.

[3] Zano S, Wijayasinghe YS, Malik R,et al. Relationship between enzyme properties and disease progression in Canavan disease. J Inherit Metab Dis,2013,36(1):1-6.

[4] Sreenivasan P,Purushothaman KK.Radiological clue to diagnosis of canavan disease.Indian J Pediatr, 2013,80(1):75-76.

[5] Sommer A，Sass JO.Expression of aspartoacylase (ASPA) and Canavan disease. Gene. 2012, 505(2): 206-10.

[6] EdoSolsona MD, Fernández LL, Boquet EM,etal. Lithium citrate as treatment of canavan disease, 2012,35(3):150-151.

[7] Zano S,Malik R, Szucs S,et al.Modification of aspartoacylase for potential use in enzyme replacement therapy for the treatment of Canavan disease. Molecular genetics and metabolism,2011,102(2):176-180.

[8] Leone P, Shera D, McPhee SW,et al.Long-term follow-up after gene therapy for canavan disease. Sci Transl Med,2012,4(165):165.

[9] Srikanth SG, Chandrashekar HS,Nagarajan K, et al.Restricted diffusion in Canavan disease. Childs Nerv Syst, 2007,23(4):465-468.

450000郑州大学第三附属医院康复医学科