周焜 黄冠又 邓小鹏 梅丽 巫玉娟 饶正西 王诚 卓志平

脑转移瘤临床发病率有逐年上升趋势。脑转移肿瘤中，原发灶为肺癌患者最多，其次为乳腺癌、恶性黑色素瘤和消化道肿瘤等。儿童脑肿瘤性质与成人有很大区别，不能将儿童脑肿瘤视为成人脑瘤的“缩影”，两者在临床表现和治疗上有所区别。儿童脑转移瘤症状主要表现为颅内压增高、精神症状及脑膜刺激征。根据病变的部位也可出现局灶性定位体征，如偏瘫、失语、偏身感觉障碍、眼震和共济失调等。体格检查多有相应的运动和感觉功能障碍、语言障碍和视乳头水肿。现将常见儿童脑转移瘤总结如下。

1 白血病

随着系统性化疗方法的不断改进，白血病脑转移患者生存率逐渐提高。白血病的淋巴母细胞主要通过骨髓和脑脊液转移到颅内，脉络丛具有丰富的毛细血管网，也成为白血病转移至中枢神经系统（CNS）的重要途径。随着对白血病CNS转移的认识加深，儿童白血病脑转移的预防和治疗方法也不断完善。

1.1 急性淋巴细胞性白血病（ALL） 白血病脑转移的患儿约占所有ALL的5%，影响其治疗的相关因素包括是否合并其他CNS疾病，年龄（<1岁和>10岁被认为是高危年龄），初始白细胞计数和其他因素。中枢神经系统白血病患者临床表现为头痛、恶心、呕吐、昏睡、颈项强直、易怒和其他颅内压增高表现如视乳头水肿。颅神经受累及可表现为面部麻木、视力障碍或耳鸣、眩晕等。最易受累的颅神经包括III、IV、VI、VII对颅神经。中枢神经系统预防已作为标准化治疗的一部分，脑脊液细胞学已作为白血病CNS转移的常规检查。

对于CNSL的治疗，早期治疗很关键。总体上，CNS白血病一经发现，90%以上患者症状可获得有效的缓解，但持续时间仅1～2年。白血病细胞进入中枢神经系统可由血流播散、颅骨骨髓白血病细胞的浸润或颅内点状出血所致。一般化疗药物很难通过血脑屏障，以至中枢神经系统成为白血病细胞的“庇护所”，这是白血病复发的主要原因。大部分患者可出现复发或远处转移，常转移到骨髓、睾丸和其他部位。

鞘内注射甲氨蝶呤可缓解大部分患者症状，但需要长期注射或行颅脊段放射治疗，否则在3～4月内容易复发。美国St Jude儿童研究中心采用Studies XIIIA、XIIIB方案对该院247例住院ALL患儿（117例标危和130例高危组）进行治疗发现，早期强化鞘内注射可使CNSL的复发率明显降低[1]。其他治疗方法有高剂量甲氨蝶呤系统性化疗。新的化疗药物也开始应用，如托泊替坎、白消安、马磷酰胺，以及甲氨蝶呤+阿糖胞苷+氢化可的松联合化疗方案等。

1.2 急性髓性白血病（AML） 初诊AML的发生率不详，但包括复发时的全病程中枢神经系统受累总发生率儿童为5%～20%，成人约15%，明显低于ALL。美国和德国联合报道中枢神经系统白血病AML多见于骨髓单核细胞性白血病（M4型）和单核细胞性白血病（M5型）。中枢神经系统CML临床表现多为头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿等颅内压增高表现，严重时会出现颅内出血。另外，AML具有髓外浸润特点，绿色瘤较多见。一般认为有绿色瘤的白血病对治疗效果较差，预后不良。

Pui在美国St Jude儿童研究中心进行两项AML回顾性研究，发现中枢神经系统白血病AML初诊时患者均表现为白细胞增高以及年龄低于2岁[2]。Abbott等[3]研究290例AML经治患者，发现无论有否中枢神经系统受累其无病生存率并无显著差异。CNS的预防已作为治疗儿童AML的一项标准措施，若不采取措施进行CNS预防治疗，其中枢神经系统AML的复发率将高达20%。

2 淋巴瘤

淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’ Lymphomas，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s Lymphomas，NHL），约占发达国家所有儿童肿瘤的10%。在赤道非洲地区，淋巴瘤（主要是Burkitt’s淋巴瘤）占儿童肿瘤的50%。在我国恶性淋巴瘤虽相对少见，但近年来新发病例逐年上升，每年至少超过25 000例。CNS受累的淋巴瘤发生和复发主要依据淋巴瘤的组织学分类。

2.1 非霍奇金淋巴瘤 淋巴母细胞型淋巴瘤较少出现中枢神经系统受累。CNS受累可包括脑膜浸润，颅神经受累和颅内或脊柱旁疾病。而骨髓不受累则较少见。脊柱旁受累在Burkitt’淋巴瘤中也很常见。Magrath[4]指出有15%的非洲Burkitt 淋巴瘤患者表现为截瘫。而在美国，Burkitt淋巴瘤患者则较少出现CNS受累。另外，间变性大细胞性淋巴瘤在初诊时就有明显CNS受累的倾向性。

有资料表明淋巴母细胞淋巴瘤CNS转移发生率较低。在两项大型回顾性研究中，接受NHL-BFM 86方案治疗的患者中7%出现CNS转移，接受LMT 81方案治疗的患者8%出现CNS转移。

早期NHL的治疗以手术、化疗和放疗三项并进。而现在手术仅限于诊断性活检、可完全切除的局部及肠胃道肿瘤以及用于残留病灶的再次活检与切除。放疗包括对原发灶的照射、中枢浸润治疗性及预防性照射。NHL对化疗十分敏感， 化疗能十分迅速地缓解病情。美国两个儿童肿瘤协作组（CCG及POG）的资料均表明淋巴母细胞性NHL中，中枢预防性放疗并非必要，可由鞘内注射氨甲喋呤、阿糖胞苷、氢化可的松来替代，可取得相似效果。德国协作组（BFM）认为头颅照射在B细胞性NHL中也不必要，甚至在中枢浸润者中也可采用脑室内注射药物及全身强化疗来替代放疗。

2.2 霍奇金淋巴瘤 中枢神经系统霍奇金淋巴瘤较少见。1967年报道了第一例成人脑转移霍奇金淋巴瘤。Zimmerman报道仅0.22%霍奇金淋巴瘤患者出现CNS受累，并且没有儿童病例。而关于儿童CNS霍奇金淋巴瘤的报道则非常少见。

3 尤文肉瘤

尤文肉瘤类肿瘤（Ewing’s sarcoma family tumors，ESFT）属恶性实体性肿瘤，病理组织学类型包括骨尤文肉瘤、骨外尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤（peripheral neuroectodermal tumor ，PNET），是儿童骨肿瘤中第二大常见肿瘤，低于20岁患者中每年约200～250人发病[5]。尤文肉瘤好发于骨盆、股骨干、肋骨、髂骨等处。该病恶性程度高，对放、化疗敏感，结合手术治疗，预后较好。5年生存率可达50%～75%，但伴有转移的尤文肉瘤预后则较差。该病主要转移至肺部、骨和骨髓，但也有报道尤文肉瘤也可出现脑转移[6]。美国St.Jude儿童研究中心报道335例尤文肉瘤中有11例患者出现脑转移，约一半以上脑转移瘤细胞通过血液转移至颅内，其余则直接侵入转移到颅内。Mahmoud等[7]对一些实体肿瘤进行研究，并发现54例尤文肉瘤有3例（5.4%）出现脑转移，主要经血液和淋巴转移。Kebudi等[6]发现84例尤文肉瘤患者中有4例（4.8%）出现脑转移。还有其他一些研究发现尤文肉瘤患者中约3%～16%出现脑转移。

尤文肉瘤脑转移的危险因素有肿瘤的再次复发以及合并肿瘤转移到其他远处部位，如转移至肺部。许多研究表明这些肿瘤再次复发的患者已经出现了远处转移。较大的回顾性分析显示，大部分脑转移的尤文肉瘤患者已经出现了肿瘤复发。这些患者症状均表现为颅内压增高。多数患者的神经症状表现需要作进一步评估，诊断主要依靠临床表现，神经影像诊断不作为主要诊断依据。

脑转移尤文肉瘤的治疗主要是手术切除，针对有临床症状、肿瘤单发的患者为主。全脑放疗和化疗也作为一种治疗手段，但患者生存预期较低。

4 骨肉瘤

骨肉瘤是青少年最常见的原发性恶性骨肿瘤，原发病灶常见于股骨，胫骨近端和骨盆。综合治疗以手术和化疗为主，生存率高达60%～70%。但具有远处转移的患者虽经手术及化疗，预后仍较差。

骨肉瘤早期易发生血行转移，远处转移多见于肺部，但肺外转移部位里，也可见于脑转移，临床表现主要为严重的颅内高压、脑出血和癫痫。美国St.Jude儿童研究中心回顾性研究表明，254例27岁以上的骨肉瘤患者中，有16例（6.3%）出现脑转移。Anderson报道87例26岁以上骨肉瘤患者，约13%出现脑转移。一些文献报道儿童脑转移瘤发生率约4%～13%。

一般认为，骨肉瘤的肺外转移多为发生肺转移之后的再转移，Marina[8]认为当确诊时发现伴有肺转移或骨转移者，在治疗中病情出现进展或治疗结束后1年内即复发，则再次发生脑转移的发病风险几率增大。还有学者认为化疗的应用可使骨肉瘤脑转移的几率增加，但没有相关统计学差异。

骨肉瘤脑转移患者临床表现多为颅内压增高，若患者症状明显且颅内肿瘤孤立、单发，可考虑手术切除，并根据患者全身器官功能状况，辅以放、化疗等综合治疗。尽管骨肉瘤脑转移预后多不良，但也有文献报道了其治疗也有良好效果。Yonemoto[9]报道1例14岁女性患者伴孤立脑转移灶在行脑转移灶切除后存活已达6年。Wexler[7]也报道1例伴有孤立性脑转移灶的骨肉瘤患者采用手术切除，术后辅以化疗和全脑放疗的方法，并获得了5年的无瘤生存期。

虽然骨肉瘤发生脑转移预后通常不理想，但采取多手段诊疗方法，延长化疗时间，对于改善患者预后是有帮助的。

5 横纹肌肉瘤

横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是来源于横纹肌组织或向横纹肌分化的原始间叶组织的恶性肿瘤，是儿童期最常见的软组织恶性肿瘤，约占儿童期软组织肉瘤的50%以上。发病以头颈部、泌尿生殖道、躯干和四肢多见，具有较高的复发率和转移率，以血行和（或）淋巴转移为主，转移多见于肺、淋巴结和骨髓，但也见脑转移。

国外报道该病总的5年生存率约70%[11]，但国内距此尚存较大差距，国内研究统计，RMS的5年总生存率为14.7%～50%。影响儿童RMS治疗和预后的重要因素是肿瘤的大小、临床分期和病理类型。

国外回顾性分析419例RMS中有10例（2.4%）出现脑转移，其中有3例脑部是转移的起始部位，6例是转移到远处部位后再转移到脑。同一时期与尤文肉瘤比较，RMS较早出现脑转移。文献报道104例RMS中，有7例（6.7%）脑转移。其他一些报告显示RMS脑转移发生率也在5%～10%。

脑转移RMS临床表现类似于其他脑转移实体肿瘤。远处转移的RMS再次复发时出现脑转移的几率较大。脑膜旁RMS患者中出现颅内肿瘤进一步生长的几率也较高，如在鼻咽、鼻旁窦、咽旁间隙、翼腭窝和幕下枕大孔处，可引起颅神经麻痹，颅底骨质侵蚀和颅内肿瘤生长。

RMS脑转移患者的治疗策略类似于其他脑转移瘤。患者颅内肿瘤呈孤立，单发的并具有临床症状可行手术切除，术后辅以放、化疗。

6 视网膜母细胞瘤

视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB）是15岁以下儿童眼内最为常见的原发性恶性肿瘤，多见于婴幼儿，少见于青少年。40%的病例属于遗传型，为常染色体显性遗传。这类患者发病早，多为双眼发病；60%的病例属于非遗传型，以单侧、散发型多见。RB患者主要临床表现为视网膜非进行性灰白色半透明包块，常伴有钙化、色素紊乱、脉络膜视网膜萎缩和斜视。

RB目前治疗方法主要有手术治疗和保存治疗。手术治疗包括眼前摘除术和眼眶内容剜出术；保存治疗包括冷冻治疗和化学治疗。个体化综合疗法可有效提高RB患儿的生存率，部分改善其生存质量。RB可转移到淋巴结、骨髓、远处骨骼和中枢神经系统。在一项18例RB转移瘤患者的研究中，有9例出现CNS转移，并且该9例患者中有5例并发远处转移，如骨和骨髓[12]。许多研究发现RB中视神经受累及是CNS转移的重要危险因素[13]。RB转移瘤通常是早期治疗时发生，较为多发。

有一种独特的现象被称为三侧RB（TRb），即遗传型RB患者其肿瘤累及松果体、鞍上和鞍旁。这些病灶通常持续数月到数年，常见于4岁以下儿童。虽然经化疗、放疗、伽马刀及自体干细胞移植的大剂量的化学治疗（Au HCR）等综合治疗，三侧RB死亡率仍较高。对于无临床表现的RB患者来说，其生存率的高低与肿瘤的早期诊断密切相关。对于脑和其他部位转移期的RB及三侧RB，积极的联合治疗方案尤为重要。许多RB患者当出现CNS转移时，可早期予以化疗和颅脊柱放疗。对于神经外转移RB患者，当接受异环磷酰胺+卡铂+依托泊甙的化疗方案或是自体干细胞移植的大剂量化学治疗时，其5年生存率可超过50%。CNS转移的RB患者预后较差，虽经积极治疗但总体生存率接近0%。一些数据表明儿童RB经化疗后一定程度上能降低发生三侧RB的几率。

7 神经母细胞瘤

神经母细胞瘤（Neuroblastoma ，NB）是儿童最常见的实体肿瘤之一，约占儿童肿瘤的8%～10%。来源于神经嵴，可以发生在肾上腺髓质及沿颈部至盆腔的交感神经节。NB发病原因尚不明确，但研究证实NB患者常表现遗传易感性（染色体16p12-13突变）。患者年龄、肿瘤分期和病理分型对于NB的风险评估和治疗有着重要意义。肿瘤DNA高倍性者预后较好，尤其是婴幼儿NB，而N-myc基因扩增者，则预后差。17q长臂增强的N-myc扩增单独出现也表明预后不良。神经生长因子受体高亲和力基因编码表达（TRK-A）的肿瘤预后良好。端粒酶RNA、铁蛋白、乳酸脱氢酶升高和化疗后神经母细胞抗药表明预后不良。

许多大于1岁的NB患儿都伴有广泛的转移病灶。转移途径包括淋巴道和血液。血循环途径常转移到骨髓、骨、肝脏和皮肤，少见转移至肺和脑实质。原发于中枢神经系统的NB少见，多源自于骨转移NB。当出现脑转移NB时，多伴发脊髓转移[14]。文献报道儿童脑转移NB的复发率差异较大。1980年以前，多数脑转移NB病理级别较高，并且可转移至全身各大系统。一系列大宗病例报告CNS转移的NB发生率在1%～8%[15]。治疗手段的进步提高了患者生存率，与儿童白血病类似，中枢神经系统逐渐成为NB的好发部位，并且复发率也随之升高。Kramer等进行了回顾性研究，251例NB中有11例（4.4%）转移到CNS，但在最初诊断时并未出现CNS转移，其中7例有骨或骨髓转移，这7例出现复发后，CNS是唯一的复发部位。

NB治疗手段包括手术切除、自体干细胞移植的大剂量的化学治疗和局部放疗。通常根据患者年龄、肿瘤分期、病理分级和肿瘤生物学特性采用不同的治疗策略。低于1岁的婴幼儿预后通常较好，尽管已出现肿瘤转移。而年龄较大的患儿出现远处转移时，虽经积极治疗，预后一般不理想。虽然予以自体干细胞移植的大剂量化学治疗，但仅有不超过50%的NB转移的大龄儿童被治愈。目前对于CNS转移的NB尚无良好的治疗方法，虽然有手术及放、化疗等综合治疗，但CNS转移的NB患者死亡率仍较高。

8 黑色素瘤

儿童恶性黑色素瘤比较少见，仅占所有儿童恶性肿瘤的1%。临床表现类似于成人，其预后取决于肿瘤分期。成人黑色素瘤出现脑转移时，大多为多发病灶，20%～30%的患者会出现恶化，约50%的脑转移患者最终死亡。当出现脑转移时，患者同时伴发内脏转移的几率可高达40%～70%。出现颅内多发转移灶时，有80%的几率发生全身系统性疾病。20%的成人患者会发生颅内出血。

儿童发生黑色素瘤脑转移的发生率在8%～18%。一项大型回顾性研究中，44例黑色素瘤患者有8例发生脑转移（18%），5例出现CNS转移的患者出现远处转移（肺、淋巴结、骨等）。63%的患者出现颅内出血，但临床表现并不显著。所有的患者均进行激素和全脑放疗的治疗。

转移性黑色素瘤治疗有手术、放化疗等。对单发病灶及急性起病者应手术切除，使肿瘤得以局部控制，减轻症状。黑色素瘤对于放疗并不敏感，对于控制肿瘤生长效果不明显。在成人，术后辅以全脑放疗患者的中位生产时间为8～14月。应用α-干扰素-2a对于治疗局灶性黑色素瘤有一定疗效。对于儿童而言，当出现转移性的黑色素瘤时，其预后通常较差。

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