朱 薇 赵克芳

（1 河南省沈丘县人民医院，沈丘 466300；2 河南省漯河医学高等专科学校，漯河 462000）

热性惊厥的机制与癫痫的关系

朱 薇1赵克芳2

（1 河南省沈丘县人民医院，沈丘 466300；2 河南省漯河医学高等专科学校，漯河 462000）

现在有关热性惊厥的研究主要围绕两大问题所进行：第一，热性惊厥作为人类最常见的惊厥类型，是如何由发热引起的？第二，流行病学研究已发现，长时间的热性惊厥与颞叶癫痫的发展有关，但长期或反复热性惊厥是否是造成颞叶癫痫的原因一直悬而未决。为探讨这些问题，研究者采用发育不成熟的大鼠和小鼠制作了复杂型长时间热性惊厥模型，检测发热和惊厥、热性惊厥和边缘叶癫痫的机制以及潜在的因果关系。长期热性惊厥实验引起三分之一的实验动物发生癫痫。热性惊厥的模型依赖于过高热，但是发现过高热诱导内源性发热介质包括白细胞介素－1β的分泌，这些介质本身对于引发热性惊厥亦起到一定的作用。此外，癫痫发生机制的研究表明，长期高热惊厥诱发癫痫的过程可能伴随有特定离子通道 （HCN）和神经信号的表达。这些发现有助于为致痫过程中的干预药物提供新型药物靶标。

发热；惊厥；癫痫

1 引言

热性惊厥 （Febrile seizures，FS），一般定义为发生在发热期间的惊厥，而且不伴随明显的中枢神经系统的侵入性感染，是婴儿和幼童最常见的惊厥类型。分单纯热性惊厥 （Simple febrile seizures，SFS）和复杂热性惊厥 （complex febrile seizure，CFS）。SFS一般认为是24h内发生1次，惊厥发作持续时间不超过15min；CFS为一般认为是24h内发生超过1次，惊厥发作持续时间超过15min。其中SFS大约占总发病人数的2/3。研究表明，持续时间少于10或15分钟的热性惊厥与随后发生的癫痫或认知功能障碍无关。然而，作为复杂热性惊厥的一种形式，长时间的热性惊厥，其预后是有争议的。回顾性研究已发现，长时间的热性惊厥史和随后的颞叶癫痫有一定的关系［1］。然而，研究并未证明长时间的热性惊厥是诱发颞叶癫痫的因素。但是动物模型的发展以及成功应用，使得研究者可以直接检测惊厥的发生机制以及预后，并且可以考虑借此预防癫痫。

2 热性惊厥的机制

目前认为，热性惊厥是与遗传因素相关的年龄依赖性疾病。特定的年龄阶段是热性惊厥发作的内在基础，而发热是惊厥发作的条件。热性惊厥的发生有明显的年龄特异性，这有力的证明了在大脑发育的特定阶段，某些因素是有选择性的表达的。惊厥发作在某些情况下具有家族聚集性，而有时却又不具有这种特点，呈零星分布，这就说明惊厥的发作受到遗传和环境因素的双重影响。通过动物模型的研究已经知道环境的影响非常显著。即采用增加实验动物大脑温度 （使达到过高热）以诱发惊厥，结果高温导致几乎所有的大鼠或小鼠都发生惊厥。这表明，遗传易感性不一定是诱发惊厥的必须条件。但是，不同小鼠品系惊厥发作阈值温度不同［3］，这给我们以强烈地暗示，遗传背景可能会影响发热发展为惊厥的敏感性。尽管当温度足够高时，所有实验动物都发生了惊厥。但是惊厥是否直接由发热所导致以及确切的发病机制目前尚不清楚。动物实验证实，发热时脑组织温度在惊厥前确实上升，但这一温度变化是否足以导致电生理和临床的惊厥发作还不清楚。在某些离子通道如受体存在突变的情况下，发热可使神经回路的兴奋性明显增强，而且引起体内及脑内一些细胞因子的释放。一些研究表明，温度诱发的内源性释放，在发热引发的惊厥发生机制中起重要作用。以下几个基因已被证实与高热惊厥易感性有关，包括那些编码的钠通道，GABA受体，白细胞介素。此外，几个基因之间可能通过相互作用以一种更复杂的方式在惊厥的发生过程中起作用。此外，惊厥的发作可能也与感染、免疫等有关。

3 热性惊厥与癫痫的关系

3.1 热性惊厥转为癫痫的定义 按国际抗癫痫联盟的建议热性惊厥的患儿出现两次无热惊厥的发作可以诊断为癫痫，一次无热惊厥的发作不能算为癫痫。热性惊厥的患儿在结束他的热性惊厥发作前，有相当一部分患儿会有一次无热惊厥的发作。

3.2 热性惊厥转为癫痫的机理 许多研究表明热性惊厥是症状性癫痫的一个危险因素，发热性癫痫持续状态或长期高热惊厥可能导致颞叶癫痫［2］。小儿高热惊厥转为癫痫的发生率各家报道不一，有资料显示热性惊厥中仅2.4%以后转为癫痫，但是其机制尚不清楚。动物实验表明，长期的高热惊厥实验导致了短暂的神经元损伤。有趣的是，损伤的神经元位于颞叶内侧硬化 （mesial temporal sclerosis，MTS）患者细胞损失和胶质细胞增生的位置。然而，神经元计数表明所涉及的神经元并没有死亡，即使经过长达60分钟的惊厥期，也没有观察到急性细胞凋亡。而且，惊厥发生后，也没有观察到神经再生，苔藓纤维发芽是最小的，这与致痫过程中的神经元不同。

实验中，伴随长时间热性惊厥发生了一些分子和功能方面的变化，这有可能是惊厥诱发海马兴奋性的机制。在动物模型中，人们正在对惊厥诱发的分子方面的所有改变加以研究。已经清楚的是，某些特定基因的表达发生着持久稳固的变化，例如离子通道和内源性大麻素受体的表达。长时间的热性惊厥实验，通过形成钙渗透性的AMPA通道 （该通道缺乏GluR2的亚基），迅速改变海马神经元钙信号的传导。已经证明，这种被改变的钙进入模式提高了细胞内的级联数目，最终导致基因表达的变化。后果之一是控制Ih（超极化引发的阳离子电流，有助于维持神经元的膜电位、阈下振荡和树突状融合）的离子通道的表达发生改变。在分子水平上，Ih的这种变化看起来是由于超极化激活的环核苷酸门控 （hyperpolarization－activated cyclic－nucleotide，HCN）［3］通道表达持久改变的结果 （HCN通道引发此类电流）。有资料显示，FC的复发次数越多，引起脑损伤的可能性越大，癫痫发病率越高。

4 结语

由发热引起的惊厥很常见，但FC具有一定的自限性，特别是单纯性热性惊厥，预后良好。鉴于此，其病理过程应该加以仔细研究，这将有助于我们更好的理解长时惊厥以及他们的潜在后果。

［1］王洪青，李春利.小儿热性惊厥的临床特点和防治措施［J］.中国现代药物应用，2010，4（2）：74－75.

［2］李娟，黄志.热性惊厥与惊厥性脑病的研究进展［J］.国外医学儿科学分册，2005，32（6）：366－368.

［3］Richichi C，Brewster AL，Bender RA，etal.Mechanisms of seizure－induced＇transcriptional channelopathy＇of hyperpolarization－activated cyclic nucleotide gated（HCN）channels［J］.Neurobiol Dis，2008，3（29）：297－305.

10.3969/j.issn.1672－2779.2013.12.084

1672－2779（2013）－12－0126－02

（本文校对：杨 佳

2013－05－21）