周胜涟 陈州华 龚 辉

湘潭市第二人民医院肿瘤科，湖南湘潭 411100

·文献综述·

化疗后手足综合征的中西医治疗研究进展

周胜涟 陈州华 龚 辉

湘潭市第二人民医院肿瘤科，湖南湘潭 411100

手足综合征(hand-foot syndrome，HFS)，又称为掌跖感觉丧失性红斑综合征(palmar-planter erythrodysesthesia syndrome，PPES)、肢端红斑或Burgdof＇s综合征。1974年首次被描述与米托坦有关，1982年首先提出HFS与化疗有关，1984年由哈佛医学院英格兰戴肯尼斯医院的Lokich等[1]报道了5-氟脲嘧啶(5-FU)及其代谢物能引起HFS，以后陆续有学者报道。HFS是某些细胞毒性药物在手足部毛细血管渗出引致周围组织损伤的不良反应。主要临床表现为手和(或)足的麻木，感觉迟钝，感觉异常(如麻刺感、针刺感、烧灼感)，无痛性或疼痛性肿胀或红斑，干燥，湿性脱屑，疼痛，严重者，可出现水疱，皮肤皲裂或表皮剥落，脱皮，脱指甲，出血，溃疡，剧烈疼痛，并且有行走和抓物困难，影响日常生活。目前已知的能引起HFS的化疗药物有：5-FU及其衍生物、卡培他滨、阿糖胞苷、阿霉素、表柔比星、多柔比星脂质体(LD)、脱氧氟脲嘧啶、羟基脲、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、吉西他滨、多西他赛和长春瑞滨等。不同化疗药物HFS的发生率不同，其中，Lokich等[1]发现长期反复接受5-FU或脂质体阿霉素化疗的患者中有25％会发生这种特异性皮肤综合征。Lin等[2]报道5-FU引起的HFS的发生率为6％～67％。Moos[3]报道脂质体阿霉素(PLD)引起的HFS的发生率为19％。卡培他滨(capecitabine，希罗达)国外文献报道[4-6]HFS总发生率为44％～68％，最高有74％的报道。国内文献[7]报道为60％左右。Kara等[8]报道在治疗转移性乳腺癌患者的过程中多西他赛联合卡培他滨，HFS的发生率较高。

1 发病机制

HFS的发病机制还不十分清楚。主要病理表现是皮肤水肿、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和基底角质细胞空泡变性[9]，组织学上HFS没有特异性。临床上电生理学和活检结果都提示小纤维神经病变可能是疼痛和感觉迟钝的原凶。目前有观点[2]认为，基于HFS的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环氧合酶(cyclooxygenase-2，COX-2)过度表达有关。也有观点[10]认为，可能是二氢嘧啶脱氢酶 (DPD，是5-FU分解代谢中的降解酶，它将85％的活性5-FU转化成灭活的5-氟-5，6二氢脲嘧啶)缺乏或活性降低所致。还有一种观点[11]认为，化疗药物是通过外分泌腺(汗腺)排泄的，手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高，故导致HFS的发生。

2 西医治疗

2.1 支持性治疗

因HFS的病机不明确，故目前尚无标准的规范治疗方法。患者应避免手和足部的摩擦和挤压；避免激烈的运动和体力劳动；避免在阳光下曝晒；避免饮酒；避免进饮辛辣、刺激性食物；注意保暖，防止感冒。按出现症状的轻重差异，指导患者进行肢体保暖；温水洗手，防冷水刺激；睡觉时宜用枕头垫高上、下肢，促进肢体静脉回流等。

2.2 减少药物剂量或停药

Abushullaih等[4]认为对于Ⅱ或Ⅲ度HFS，临床上没有很理想的处理方法，一方面立即停药，另一方面作些常规的对症支持治疗，让症状自然恢复，直至降为Ⅰ度才可恢复用药。我国有研究[12]报道，HFS的发生往往会影响化疗的如期、按量进行，降低治疗效果。如发生Ⅲ度以上的毒性反应，可以中断卡培他滨的治疗，直至恢复到Ⅰ度以下，但必需以原卡培他滨剂量的75％继续以后的疗程，不应再增加剂量。研究[13-14]证实，HFS是剂量依赖性的反应。大部分学者[8，15-16]认为，蓄积的药物越多，HFS的发生率也就越高。当HFS严重时，降低药物的剂量，是最有效的措施。故最有效的治疗方法就是通过减少剂量和中断治疗来控制HFS的症状，并且不会影响整体疗效。美国食品与药品管理局推荐卡培他滨剂量为1 250 mg/(m2·d)。Hennessy等[6]通过回顾性分析建议，卡培他滨起始剂量为l 000 mg/(m2·d)，可以减少HFS的发生率，实行剂量的个体化是必需的。Schmoll等[17]也建议卡培他滨剂量个体化。

2.3 维生素B6

有学者[18]曾提倡预防性应用维生素B6(VitB6)、西乐葆等，但尚缺乏随机、多中心、前瞻性的研究对此进行支持。Mortimer等[19]评估了VitB6对卡培他滨198例患者相关性HFS的预防作用，结果显示使用VitB6的观察组的治疗获益率明显高于对照组(观察组65％ vs.对照组12％)，差异有统计学意义(Plt;0.01)。陈文晟等[20]予以大剂量VitB6预防HFS，治疗组发生率为31.0％，且反应轻，无Ⅲ度者；对照组发生率为57.9％，其中Ⅲ度者5.3％。

2.4 COX-2特异性抑制剂

有观点认为COX-2特异性抑制剂塞来昔布可用于预防HFS或减轻HFS的程度。Lin等[21]回顾分析了57例不能手术的转移性结直肠癌患者，在接受卡培他滨治疗的同时进行放疗及口服塞来昔布200 mg，Bid。HFS的发生情况：1级30％(17/57)，2级12％(7/57)，且出现较晚，仅有1例患者出现3级HFS。熊海林等[22]报道塞来昔布联合VitB6，治疗组HFS发生率为11.9％，反应轻，无Ⅲ度者；对照组HFS发生率为20.0％，其中Ⅲ度者占3.3％。治疗组HFS发生率明显低于对照组(Plt;0.05)。

2.5 外用药物

Kara等[8]采用支持性疗法，糖皮质激素、VitB6、减少血流和局部99％二甲基亚砜治疗HFS，取得了不同的治疗效果。李俊英等[23]对出现HFS的患者给予大量VitB和VitC，口服；保持双手双足的清洁卫生，每日早晚用热水浸泡30 min后用艾利克液涂擦，以预防手足皮肤感染。Gressett等[16]观察13例出现2～3级卡培他滨相关性HFS的患者，使用尿素霜(角质层分离剂)外涂局部，2次/d，使用2～3 d后开始起效，可明显减轻脱屑、疼痛、不适的症状。另有研究[24]提示定期使用止汗剂，减少汗液分泌或者局部使用氯化铝可以预防HFS的发生。

3 中医药的应用

中医治疗疾病强调整体观念和辨证论治。中医药在肿瘤的综合治疗中占有重要的位置，尤其在减轻放化疗毒副作用、改善生活质量等方面应用广泛[25]。有不少医家在应用中药预防和治疗HFS方面取得了明显的效果。郭中宁等[26]报道中药护胃愈肤汤治疗希罗达相关性HFS 33例，临床受益率78.6％。HFS的总发生率为12.1％。常忠莲等[27]用加味补阳还五汤防治希罗达所致HFS 45例，HFS的发生率为13.0％，明显低于国内外相关报道。张若燕等[28]应用黄芪桂枝五物汤加味进行防治希罗达相关性HFS，结果治疗组HFS的发生率为34.5％，对照组的发生率58.3％。张永军等[29]报道应用自拟方熏洗防治希罗达所致相关性HFS，HFS发生率为12.0％。郑剑霄等[30]报道接受中草药浸泡治疗，HFS降级的平均时间较对照组缩短1.6 d，其中Ⅲ级HFS的降级时间较对照组缩短3.2 d。范先基等[31]认为希罗达相关性HFS中医辨证当属气血亏虚，营卫失和，血行涩滞，经脉失养所致，予以补阳还五汤防治，治疗组HFS的发生率为30.4％，对照组的发生率60.0％。

4 结语

总之，HFS是部分细胞毒性药物的较常见毒副作用，虽不会危及患者的生命，但却影响了患者的日常生活和行动，并且经常会影响化疗的如期、按量进行，影响疗效。因此，控制HFS的发生以及发生后采取的有效治疗，对提高患者的生活质量及化疗的效果有十分重要的意义。结合目前中西医结合治疗HFS的研究现状，对其机制的研究还不明确，值得继续进行研究。考虑到化疗时患者会出现恶心呕吐、食欲下降、大便溏泻、疲乏无力等不良反应，加之中药特殊的气味，可能会加重患者的恶心呕吐等症状，可否考虑采用外用中药预防和治疗HFS，值得进行系统的临床研究。

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10.3969/j.issn.1674-4616.2013.01.014

2013-01-04)