陈佳佳 巩纯秀 曹冰燕 吴 迪 李豫川

近年来，先天性性发育异常(DSDs)的发生率在全球范围内均呈不同程度的增加趋势［1～4］。阴茎短小(本文称小阴茎)是DSDs 患儿最常见的体征，目前有用手术矫正小阴茎形态，但疗效有限，而且部分患儿不具备手术条件。外源性补给雄激素仍是改善46，XY DSDs 男童阴茎外观最主要的治疗措施，但可能带来性早熟、骨骺早闭影响生长，且远期改善阴茎长度尚存在争议。日本Ishii 等［5］报道间断肌肉注射庚酸睾酮(TE)25 mg 治疗5-α 还原酶2 型(SRD5A2)和雄激素受体(AR)基因突变的小阴茎男童，但TE 为长效制剂，即使低剂量治疗，首次注射后48 ～72 h 睾酮水平仍可高于正常生理水平，且血中睾酮水平波动强烈［6］。局部使用经皮吸收的睾酮制剂使用方便，既容易在阴茎局部达到促进阴茎迅速增长的药物浓度，同时又不会导致血中睾酮浓度异常增高所带来的不良反应，有研究者应用其治疗儿童小阴茎获得一定疗效［7］，但因睾酮的经皮吸收程度差异较大，其治疗效果尚不稳定，常有局部皮肤刺激等不良反应。Sharma 等［8］报道101 例小阴茎患儿局部使用睾酮霜，49 例达有效阴茎充分生长，52 例出现严重的阴茎痛性勃起。十一酸睾酮胶丸(TU)属于睾酮制剂，目前TU 仅见于13 ～22(17.7 ±2.4)岁男性性腺功能减退症雄激素替代治疗［9］和对青春期发育延迟症诱导青春期的个案报道［10］。本研究以首都医科大学附属北京儿童医院(我院)内分泌门诊及泌尿外科转诊的各类青春期前46X，Y 小阴茎患儿为研究对象，探索TU 治疗青春期前小阴茎的疗效及安全性。

1 方法

1.1 伦理学考虑 鉴于成人口服TU 治疗小阴茎有效、无明显不良反应［11］，国外文献［5，12，13］有其他睾酮制剂应用于婴儿和儿童的报道。目前青春期前小阴茎无公认的有效治疗药物，在患儿家长和(或)患儿充分了解TU 安全性和知情同意下，采用前瞻性自身前后对照方法观察TU 治疗青春期前小阴茎的疗效和安全性。本研究方案实施前经过我院伦理委员会同意并批准。

1.2 纳入标准 ①外观符合儿童小阴茎的判断标准［14］，即全阴茎体的长度小于同年龄儿童或同一青春期分期的阴茎长度均值的-2.5s，包括外观正常和合并各期尿道下裂、尿道上裂、隐睾、小睾丸、小阴囊等其他生殖器畸形的小阴茎;②染色体检查为46，XY，且决定按男孩抚养患儿;③患儿父母和(或)患儿共同签署参与观察研究的知情同意书。

1.3 排除标准 ①除外肾上腺、睾丸B 超检查见肿瘤信号者;②有肝、肾、心脏、甲状腺和肾上腺功能异常等其他全身慢性疾病者;③3 个月内使用激素史。

1.4治疗方法TU 商品名安特尔®(Testocaps®，Andriol®)。剂量:2 ～3 mg·kg-1·d-1(最大量120 mg·d-1)，分2 ～3 次口服，用奶送服后立即进食。连续口服3个月为1 个疗程，最多2 个疗程。

1.5 停药标准 达到以下标准之一者予以停药:①达标:治疗后阴茎牵长(PL)达正常最低值(≥-2.5s);②可手术对小阴茎形态进行矫正(目前尚无符合手术阴茎长度的具体标准，本文采用对于合并尿道下裂的患儿由同一泌尿外科专家于治疗前后评价是否达到可以手术的标准);③满意度:患儿和(或)家长对治疗效果满意。

1.6 用药依从性 按医嘱按时服用足够剂量药物并能在3 和6 个月前来随诊。依从性不良:漏服药物(服药剂量＜80%)和规定时间未来复诊的患儿，依从性不良患儿仅观察安全性;失访:规定时间未来复诊，电话联系后，家长表示对该研究不再感兴趣，拒绝回访;退出:自行停服药物，但规定时间仍来复诊者。失访和退出以无效计算。

1.7 观察指标 疗效指标:PL、△PL、PL-标准差分值(SDS)、△PL-SDS、PL 增长率;安全性指标:BMI，血、尿常规，肝、肾功能，电解质，甲状腺、性腺和肾上腺激素水平，骨龄，ECG。

1.8 测量方法及标准 阴茎、睾丸测量和随访由我院2 名经培训的内分泌科医生负责，阴茎、睾丸连续测量2 次后取平均值。①PL:以Feldman 方法［15］检测，其正常值参考国内标准［16］，＞12 岁无青春期发育患儿按12 岁标准计算。②睾丸体积:用睾丸体积测量器采用国际通用的睾丸测量子比较法(睾丸模型子比较法)。③激素和生化指标测定:均以我院实验室检测数据为来源。④涉及BMI 的身高和体重由我院门诊专科护士就诊时测量。⑤骨龄/实足年龄(BA/CA):BA 采用左手腕、掌和指骨正位X 线片，由我院影像科固定人员使用G-P 图谱法评测;CA 以出生年月计算。⑥家长满意度调查问卷由随访医生向家长询问并记录，最终由家长在问卷上签字认可。

1.9 统计学方法 用Kolmogorov-Smirnov 检验样本正态性，非正态计量资料对数转化为正态数据后进行分析，结果以±s 表示。无法转换的非正态分布计量资料用中位数(P25，P75)描述。用配对t 检验或Wilcoxon 符号秩检验来判定用药前后两组间的差异性。用Pearman 检验分析相关性。计数资料用率表示，率的差异用χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。采用SPSS 16.0 软件进行统计分析。

2 结果

2.1 一般情况 图1 显示，2008 年8 月至2010 年8 月于我院内分泌科门诊就诊的、符合本文纳入和排除标准的、签署知情同意的青春期前小阴茎患儿的连续样本50 例，年龄

0.3 ～13.4 岁，平均(3.3 ±3.2)岁。3 例诊断为先天性无睾症，1 例为46，XY 卵睾DSD 切除卵巢组织术后，5 例为特发性小阴茎，5 例母亲孕期曾用保胎药，余病因不详。25 例(50%)小阴茎呈外观正常，25 例(50%)合并尿道下裂，29例(58%)伴隐睾或睾丸固定术后。

50 例青春期前小阴茎患儿起始PL 短于-4 SDS 者24例，进入第2 疗程的15 例起始PL 均短于-4 SDS 者，差异有统计学意义(P=0.00)。

2.2 治疗疗程 50 例经第1 疗程治疗后，35 例(70%)予以停药，达标34 例，符合手术标准1 例;＜3 岁18 例，≥3岁17 例。15 例进行了第2 疗程的治疗，其中失访3 例，退出治疗1 例;11 例完成治疗者中达标8 例，符合手术标准3例;＜3 岁9 例，≥3 岁2 例。经过2 个疗程的治疗，达标42例，符合手术标准4 例，阴茎增长良好达92%(46/50 例)。

图1 研究对象纳入及排除流程图Fig 1 The flow chart of including and excluding procedure

2.3 疗效和安全性指标 如表1 所示，治疗前后PL、PLSDS 差异均有统计学意义(P ＜0.01);治疗后患儿身高增长明显;血清胰岛素样生长因子(IGF-1 和IGFBP3)水平较治疗前显著升高(P=0.000)，但均在正常范围。治疗后患儿BA/CA 的平均值较治疗前升高，但差异无统计学意义(P ＞0.05);治疗前后BA/CA 平均值均＜1。所有患儿治疗前后肝肾功能均正常。第1 疗程治疗后血睾酮水平较治疗前显著升高，但均值在我院实验室＜8 岁男孩的睾酮标准值(＜1.37 nmol·L-1)范围。

表1 青春期前小阴茎患儿治疗1、2 疗程前后临床资料的情况(±s)Tab 1 Clinical data of DSD children with small penis before and after the treatment of the first and second course(±s)

表1 青春期前小阴茎患儿治疗1、2 疗程前后临床资料的情况(±s)Tab 1 Clinical data of DSD children with small penis before and after the treatment of the first and second course(±s)

Notes m:months;PL:penile lengths;BA:bone age;CA:chronological age;IGF-1:insulin-Like growth factor;IGFBP3:insulin-like growth factor binding protein 3;Cho:total cholesterol;TG:triglyceride;FSH:follicle stimulating hormone;LH:luteinizing hormone;T:testosterone

The first course The second course n 0 m 3 m t P n 3 m 6 m t P Age503.3 ± 3.211 2.4 ±0.9 Height/cm 0.00 Height-SDS50-0.2 ± 1.60.4 ±1.4-4.43 0.00110.2 ±1.40.7 ±1.3-1.80 0.11 50 95.2 ± 22.1 100.0 ±21.8-13.40 0.00 11 96.0 ±7.8 100.2 ±7.6-4.82 Weight/kg 0.01 BMI/kg·m -25017.4 ±2.217.8 ±1.7-1.60 0.121117.3 ±1.316.9 ±0.91.290.23 50 16.9 ±9.7 18.8 ±9.9-6.81 0.00 11 15.2 ±3.3 16.4 ±3.4-4.23 PL/cm 0.00 PL-SDS50-4.8 ±1.3-1.9 ±1.2-15.19 0.0011-3.2 ±0.6-2.0 ±0.8-4.67 0.00 50 1.4 ±0.8 2.9 ±0.7-15.59 0.00 11 2.24 ±0.28 2.8 ±0.4-4.90△PL-SDS 50 2.9 ±1.3 11 1.1 ±0.8△PL/cm501.5 ±0.7110.6 ±0.4 PL growth rate/%50 390.7 ±429.2 11 25.5 ±19.3 BA/CA500.8 ±0.20.8 ±0.2-1.78 0.08110.8 ±0.20.9 ±0.2-1.60 0.15 IGF-1/ng·mL -1 0.03 IGFBP3/Ug·mL -1 502.7 ±0.93.4 ±0.9-5.66 0.00113.3 ±0.74.0 ±0.8-2.60 0.03 50 73.1 ±50.6 154.7 ±93.6-7.11 0.00 11 151.3 ±63.2 200.0 ±71.3-2.63 CHO/mmol·L -1 0.28 TG/mmol·L -1500.7 ±0.20.7 ±0.3-0.64 0.53100.8 ±0.20.8 ±0.2-0.67 0.53 50 3.8 ±0.8 3.8 ±0.7 0.03 0.98 10 3.6 ±0.7 3.3 ±0.6 1.18 HDLc/mmol·L -1 0.27 LDLc/mmol·L -1502.3 ±0.72.2 ±0.80.610.54102.2 ±1.02.1 ±0.50.050.96 50 1.2 ±0.3 1.2 ±0.4-0.22 0.83 10 1.0 ±0.4 0.8 ±0.2 1.19 VLDL-C/IU·L -1 0.059 FSH/mIU·mL -1［M(P25，P75)］50 0.1 ±0.1 0.1 ±0.1-0.52 0.61 10 0.1 ±0.03 0.2 ±0.04-2.32 500.9(0.65，2.00)0.69(0.43，1.14)-2.52 0.01110.72(0.39，1.03)0.67(0.36，0.92)-0.56 0.57 LH/mIU·mL -1［M(P25，P75)］50 0.16(0.10，0.50)0.10(0.10，0.10)-1.63 0.10 11 0.10(0.10，0.13)0.10(0.10，0.16)-5.35 0.59 E2/pg·mL -1［M(P25，P75)］505(5，5)5 5-1.07 0.29(5，5)-0.85 0.39105(5，5.13)(5，7.25)T/nmol·L -1［M(P25，P75)］50 0.07(0.07，0.07)0.08(＜0.07，0.62)-3.58 0.00 11 0.34(0.07，0.60)0.27(0.07，0.68)-0.14 0.89

2.4 2 个疗程疗效比较 11 例经2 个疗程治疗的患儿，第1 疗程的△PL、△PL-SDS 和PL 增长率分别为(0.6 ±0.2)cm、(2.6 ±1.2)和(344.3 ±417.6)%，效果明显优于第2疗程(表1)。

2.5 第1 疗程疗效的相关因素分析 相关性分析提示，第1 疗程结束时△PL、PL-SDS 和PL 增长率与初始PL 均有显著的负相关，r 分别为-0.594，-0.620 和-0.760，均P =0.000。多因素线性回归分析提示，治疗前阴茎短小严重程度可显著影响第1 疗程PL 增长率(β = - 7. 848，P =0.00)，初始治疗年龄(是否＜3 岁或≥3 岁)和有无尿道下裂对疗效无影响(β 分别为-1.11 和0.65，P 分别为0.27和0.52)。

2.6 满意度调查 调查问卷结果显示，第1 疗程后和完成第2 疗程的患儿及家长对疗效的满意度均为100%。

2.7 不良反应 1 例患儿完成第2 疗程治疗时发现EEG异常，无不适主诉。停药后随访，其EEG 恢复正常。因担心药物相关不良反应而退出第2 疗程的1 例患儿随访未诉及其他不适。

3 讨论

本研究同时采用了PL 符合达标、手术标准、患儿和(或)家长满意度来评价治疗效果。结果显示，68%(34/50例)患儿经过第1 疗程治疗PL 达标，可有效停药。第2 疗程PL 达标为72.7%(8/11 例)，尽管这一结果来自于自身前后对照，但在缺乏公认治疗药物对比的前提下，仍显示出TU 对青春期前小阴茎治疗的良好应用前景。符合手术标准者第1 疗程和第2 疗程分别为1 和3 例，第2 疗程有4例患儿PL 虽未达标，但符合手术标准，可惜家长放弃继续治疗。家长和(或)患儿满意度调查结果显示满意度高，说明TU 和外科手术接受度顺应性好。以2 个疗程选择放弃继续治疗作为无效病例，本研究总体阴茎增长良好率亦达92%。

文献［5，7，12］均显示了睾酮制剂治疗儿童小阴茎获得一定疗效。然而上述观察研究中的不良反应并没有涉及患儿或家长和医生都关心的身高及骨骼发育，本研究显示，第1 疗程治疗前后身高增长及其SDS 差异均有统计学意义(P ＜0.01)，第2 疗程治疗前后身高增长差异有统计学意义(P ＜0.01)，虽然2 个疗程结束时BMI 较治疗前差异无显著统计学意义，但至少说明患儿身高显著增加，身高-SDS及IGF-1 呈平行上升，且均未超出正常值范围。同时本研究监测BA 值也有所上升，但2 个疗程结束时BA/CA 均＜1，提示TU 治疗对患儿生长的影响是可以接受的。总之，TU 治疗青春期前小阴茎不但体现在阴茎增长良好，同时改善了患儿的身高，尚未对骨骺早闭产生影响。

完成了2 个疗程的11 例青春期前小阴茎患儿中，第1和2 疗程PL 增长率分别为(344.3 ±417.6)%和(25.5 ±19.3)%，第1 疗程效果明显优于第2 疗程。但对于第1 疗程仍不达标者，初始PL 均＜-4 SDS，初始PL ＜-4 SDS 患儿可能至少需要1 个以上的疗程治疗。

本研究体现的疗效与阴茎外观是否合并尿道下裂无关，而是与治疗前阴茎短小严重程度有关。为减少TU 潜在的不良反应，达到手术标准应及时进行外科手术，改善异位尿道口及阴茎下弯等异常情况，解决患儿不能站立排尿的问题，从而避免由此产生的心理障碍，达到了治疗目的。同时外科医生反馈术前采用TU 治疗的患儿，改善了阴茎皮肤的血循环和质地的柔软性，为手术的成功打下了良好的基础。

睾酮对身体的多个系统或器官有影响，包括红细胞生成、钙内环境稳定、骨骼矿化、脂质代谢、糖代谢、肝功能和前列腺等。本研究使用低剂量短疗程TU 治疗，不论是第1疗程还是第2 疗程，血睾酮水平均在我院实验室＜8 岁男童的血睾酮正常值范围，监测的血常规，肝肾功能，血糖，血脂，尿酸，胰岛素等实验室指标在第1 疗程与第2 疗程治疗前后总体变化不大，均在正常范围;第2 疗程中3 例失访和1 例退出与实验室指标所反映的安全性无关。但考虑到样本量不大，本研究认为仍然需要治疗过程中监测全身系统的指标，特别是ECG。

总之，本研究显示小剂量TU 能有效改善青春期前小阴茎男童阴茎外观，家长及患儿依从性高，对治疗满意。第1 疗程效果更有效，68%的患儿经第1 疗程可停药。PL ＜-4 SDS 的患儿可能需要长于1 个疗程的治疗。治疗疗效与是否合并尿道下裂无关。短期小剂量TU 治疗对身高和BA 的影响可以接受，但平均BA/CA ＜1，身高、BA 在正常范围内追赶增长。

2008 年的治疗DSDs 共识中指出，即使使用最先进的分子生物学方法，早期准确的病因诊断率也只有20%。目前无统一的诊断流程方案［17～19］。对于外生殖器异常的患儿需要提供心理帮助，本文未就心理治疗方面进行特别设计。由于TU 治疗本病的基础研究资料有限，本研究样本量不大，随诊时间也不够长，有待长期进一步的观察随访。

［1］Hughes IA，Houk C，Ahmed SF，et al. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child，2006，91(7):554-563

［2］Wiesemann C，Ude-Koeller S，Sinnecker GH，et al. Ethical principles and recommendations for the medical management of differences of sex development (DSD)/intersex in children and adolescents. Eur J Pediatr，2010，169(6):671-679

［3］Cai DP(蔡德培). Environmental endocrine disruptors and abnormal sexual development in children. J Clin Pediatr(临床儿科杂志)，2008，26(12):1007-1009

［4］Nelson CP，Park JM，Wan J，et al. The increasing incidence of congenital penile anomalies in the United States. J Urol，2005，174(4 Pt 2):1573-1576

［5］Ishii T，Sasaki G，Hasegawa T，et al. Testosterone enanthate therapy is effective and independent of SRD5A2 and AR gene polymorphisms in boys with micropenis. J Urol，2004，172(1):319-324

［6］Liu J(刘杰). 雄激素替代疗法的现在和将来. Foreign Medical Sciences Section on Pharmacy(国外医学药学分册)，2005，32(4):259-261

［7］Deng CK(邓常开)，Li XL. HCG and transdermal testosterone therapy for the patients with micropenis. Chin J Pediatr Surg(中华小儿外科杂志)，2010，31(4):265-268

［8］Sharma S，Gupta DK. Gender assignment and hormonal treatment for disorders of sexual differentiation. Pediatr Surg Int，2008，24(10):1131-1135

［9］Wu XY(伍学焱)，Mao JF，Lu SY，et al. The effect of androgen replacement therapy in hypogonadal young male patients on serum lipid profile and hsCRP level. Chinese Journal of Andrology(中国男科学杂志)，2007，21(2):31-33

［10］Butler GE，Sellar RE，Walker RF，et al. Oral testosterone undecanoate in the management of delayed puberty in boys:pharmacokinetics and effects on sexual maturation and growth. J Clin Endocrinol Metab，1992，75(1):37-44

［11］Köhn FM，Schill WB. A new oral testosterone undecanoate ormulation. World J Urol，2003，21(5):311-315

［12］Feldman KW，Smith DW. Fetal phallic growth and penile standards for newborn male infants. J Pediatr，1975，86(3):395-398

［13］Calikoglu AS. Should boys with micropenis be reared as girls?J Pediatr，1999，134(5):537-538

［14］Guthrie RD，Smith DW，Graham CB. Testosterone treatment for micropenis during early childhood. J Pediatr，1973，83(2):247-252

［15］Feldman KW，Smith DW. Fetal phallic growth and penile standards for newborn male infants. J Pediatr，1975，86(3):395-398

［16］陈瑞冠. 儿科内分泌手册. 上海:上海科学技术出版社，1994.87

［17］Grumbach MM，Hughes IA，Conte FA. Disorders of sex differentiation. In:Larsen PR，Kronenberg HM，Melmed S，Polonsky KS，eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Heidelberg，Germany:Saunders;2003:842-1002

［18］Ahmed SF，Cheng A，Dovey L，et al. Phenotypic features，androgen receptor binding，and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab，2000，85(2):658-665

［19］Morel Y，Rey R，Teinturier C，et al. Aetiological diagnosis of male sex ambiguity:a collaborative study. Eur J Pediatr，2002，161(1):49-59