秦志均(综述)，兰志勋，曾 思(审校)

(1.泸州医学院麻醉系，四川泸州646000;2.四川省医学科学院四川省人民医院麻醉科，成都610072)

罗库溴铵作为一种起效迅速、中时效的非去极化肌松药已被广泛应用于临床。然而，静脉注射罗库溴铵时常常伴有注射部位疼痛，其发生率为50%～80%，在小儿中高达83%～94%［1］。意识清醒的患者会在注射罗库溴铵后即刻感觉到注射部位烧灼样疼痛。即使在麻醉诱导，患者意识消失以后，患者也会因为疼痛而出现注射侧肢体屈曲、退缩，甚至身体其他部位的活动。体动反应可能导致静脉穿刺针脱出，患者意外损伤，严重者发生反流，误吸［2］。在过去的10年中，国内外学者尝试使用不同方法减轻这种不良反应，现将预防罗库溴铵注射疼痛的研究进展综述如下。

1 罗库溴铵注射痛的发生机制

罗库溴铵注射痛的发生机制依然不清，目前对其机制的阐述多属于推理性分析［3］，很多研究通过观察罗库溴铵注射疼痛的防治措施是否有效来推测其疼痛发生机制的相关因素。Eyigor等［4］报道2例患者在注射罗库溴铵后发生血栓性静脉炎，认为罗库溴铵溶液的低pH值(pH=4)和非生理性渗透浓度对静脉的直接损伤可能是罗库溴铵注射痛的原因之一。将罗库溴铵中和后，虽然溶液的渗透浓度显著增高，而注射痛的发生率和严重程度却显著降低［5］，说明低pH值可能是罗库溴铵注射痛的主要因素。然而，在已经出现罗库溴铵注射痛的患者于相同部位再次注射pH=4的盐水未导致疼痛［6］。Tuncali等［7］将罗库溴铵溶液使用生理盐水从1%稀释到0.05%，测定溶液的pH值和渗透浓度未发生改变，而注射痛的发生率由80%降到0%。他们认为罗库溴铵溶液的pH值和渗透浓度可能不是导致其注射痛的主要因素。

有学者认为注射罗库溴铵后注射局部发生激肽原级联反应，缓激肽、组胺、地诺前列酮、降钙素相关基因肽等介质刺激伤害感受器引发疼痛，使用一定的药物阻断或减少上述介质的产生和释放可以缓解疼痛［6，8-9］。因而上述中间介质的释放被认为是罗库溴铵注射痛的发生机制之一。

2 罗库溴铵注射痛的防治方法

2.1 非药物干预 改变注射速度、药物浓度、注射局部温度。周加倩等［10］将60例患儿分为两组，注射速度分别为≤3 s和60 s，缓慢注射组患儿体动反应的发生率较快速注射组明显减少，严重程度显著降低。可能是由于缓慢注射减少了中间介质释放，对伤害性感受器刺激降低，减轻疼痛的发生。而Lee等［11］研究发现快速注射(1 s)和缓慢注射(10 s)相比，快速注射使罗库溴铵被新鲜血流迅速清除，缩短了药物与血管内皮细胞的接触时间，故使疼痛减轻。Tuncali等［7］使用稀释法减轻预注剂量(0.2ED95)的罗库溴铵注射疼痛。研究者分别给三组意识清醒的患者静脉注射1%、0.1%、0.05%罗库溴铵溶液0.06 mg/kg，结果显示三组疼痛的发生率分别为80%、38%、0%。1%组发生重度疼痛的比例为36%，0.1%组没有重度疼痛发生。Mahajan等［2］使用加热装置将注射局部加热1 min(40℃)，明显缓解了注射痛的发生率和严重程度。由于罗库溴铵要求在2～8℃的温度下保存，药液的温度越低对伤害性感受器的刺激越大。局部加温刺激热敏感神经元末梢，其传入信号能够抑制伤害性刺激由脊髓向识别疼痛的高级中枢传递。另外，局部组织温度升高可以提高痛阈。

2.2 药物干预

2.2.1 与其他药物混合注射 Lee等［5］使用8.4%的碳酸氢钠与罗库溴铵混合注射，其效果优于与利多卡因混合组。研究表明，罗库溴铵与8.4%碳酸氢钠混合后药物的效力增强(ED95减小)，起效时间缩短，作用时间延长［12］。虽然这两种药物混合后罗库溴铵的效能增强，但在混合时会有二氧化碳气泡产生，最好使用较大注射器(10 mL)缓慢配制，并且应在配制后至少10 min待气体完全消失以后再行注射。由于二氧化碳逐渐产生，混合后的溶液随着时间的推移pH值会逐渐增高。在使用碳酸氢钠将罗库溴铵中和到一定的目标pH值时，混合后溶液存放的时间越长，所需要碳酸氢钠的量越少［13］。与利多卡因混合注射缓解罗库溴铵注射痛的方法存在争议，有研究认为这一方法效果较好而有的研究发现效果不明显;将罗库溴铵与芬太尼混合注射减轻注射痛仅与同生理盐水混合的效果相似，其原理可能只是将罗库溴铵溶稀释［14］。Kwak等［15］拟将硫喷妥钠与罗库溴铵混合注射，由于两种药物混合后出现白色沉淀而未能成功。

2.2.2 局部麻醉药预处理 利多卡因是预防麻醉药注射疼痛最常用的药物之一。使用利多卡因预处理虽然能够将罗库溴铵注射痛的发生率降到17.5%，但仍然不能完全消除［15］。曾洪友等［16］在没有静脉阻断的情况下分别预注利多卡因10、25、50 mg，注射痛的发生率由90%分别降到53%、27%、3%。预注利多卡因预防罗库溴铵注射痛在一定范围内存在量效依赖，使用或不使用静脉阻断都同样有效。未见局麻药过敏、中毒等不良反应的报道。

2.2.3 全身麻醉药预处理 Park等［17］在静脉阻断后预注50 mg硫喷妥钠能明显减轻罗库溴铵注射后的体动反应，该研究者认为硫喷妥钠通过抑制伤害性感受器对疼痛的感知、阻断激肽原级联反应及在静脉内中和酸性的罗库溴铵这几方面的作用来减轻注射痛。Shabana等［14］在麻醉诱导前分别给两组患儿注射1 mg/kg氯胺酮和0.05 mg/kg咪达唑仑，使用罗库溴铵诱导时体动反应的发生率分别为3.3%和81.7%。更小剂量的氯胺酮(0.2～0.5 mg/kg)预防罗库溴铵注射痛也有一定的效果。Sharma等［18］将两组成年患者分别吸入纯氧和吸入50%氧化亚氮3 min后，注射亚麻醉剂(0.06 mg/kg)罗库溴铵，注射痛的发生率分别为62.5%和10%;随后使用硫喷妥钠诱导，意识消失后再注射插管剂量(0.6 mg/kg)罗库溴铵，出现体动反应的发生率分别为45%和15%。Kwak等［15］将吸入氧化亚氮与预注利多卡因复合应用于小儿，获得了更优的效果。氧化亚氮可以作用于包括阿片类受体在内的多种受体，通过其中枢抗伤害性刺激效应预防罗库溴铵注射痛。吸入高浓度的氧化亚氮(70%)可能出现缺氧、烦躁、恶心等不良反应;浓度过低(15%～45%)其镇痛效应不足，因而吸入50%氧化亚氮预防罗库溴铵注射痛是比较合理的选择。Park等［1］在75例患儿的研究中发现，50%(IT50)和95%(IT95)的患儿在七氟烷吸入诱导后注射罗库溴铵不发生体动反应的时间分别为1.7 min(95%CI 1.5～1.9)和2.3 min(95%CI 2.0～2.9)。由于这种方法不需要预注药物和使用静脉止血带，节省了麻醉诱导时间，更适合用于小儿注射痛的预防。

2.2.4 阿片类镇痛药预处理 曾婉华等［19］预注2 μg/kg芬太尼120 s后注射罗库溴铵，使用或不使用静脉阻断均能同样有效减轻体动反应的发生率。芬太尼有局部麻醉样作用，静脉阻断组通过其局麻作用发挥镇痛效应，而非静脉阻断组则通过其中枢效应发挥作用。单次预注0.5～1 μg/kg瑞芬太尼或10～15 μg/kg阿芬太尼预防罗库溴铵注射后体动反应均有较好效果，且以瑞芬太尼1 μg/kg效果较优［20］。Yoon等［21］在静脉阻断后预注0.5 μg/kg瑞芬太尼并不能明显降低体动反应的发生率，认为瑞芬太尼主要通过中枢效应发挥预防注射痛的作用，且至少需要1 min的起效时间。林仙菊等［22］采用舒芬太尼靶控输注有效预防注射罗库溴铵导致的体动反应，并发现舒芬太尼预防体动反应的半数有效浓度(EC50)存在性别差异。

2.2.5 阻断中间介质的药物预处理 Kim等［9］预注1.5 mg甲磺酸萘莫司他使罗库溴铵注射痛从68.9%降至24.4%，并且疼痛严重程度明显减轻。很多学者认为罗库溴铵注射痛的发生机制之一是引发局部激肽原级联反应。甲磺酸萘莫司他是一种激肽释放酶抑制剂，阻断了这种级联反应，使缓激肽浓度降低而减轻疼痛。甲磺酸萘莫司他有抗凝和升高血钾的作用。上述研究使用剂量为1.5 mg，没有发现活化凝血时间和血钾浓度的异常改变。组胺释放可能是罗库溴铵注射痛的机制之一，并且抗组胺药具有镇痛效应。Lee等［6］在麻醉前30 min预注2 mL (45.5 mg)马来酸非尼拉敏。虽然没有降低体动反应的发生率，但减轻了体动反应的严重程度。Jeon等［8］预注对乙酰氨基酚50 mg缓解罗库溴铵注射痛获得与预注利多卡因40 mg相同的效果。罗库溴铵导致的注射疼痛可能与地诺前列酮和降钙素基因相关肽的释放有关。对乙酰氨基酚有中枢和外周双重效应，该研究在静脉阻断的情况下预注对乙酰氨基酚，其机制可以解释为对乙酰氨基酚抑制外周地诺前列酮的产生和释放。

2.2.6 预注其他药物 硫酸镁具有局部镇痛效应，Shin等［3］研究表明预注10 mg/kg或20 mg/kg能有效降低罗库溴铵注射疼痛的发生率和严重程度，并且稳定插管后的血流动力学变化。Yavascaoglu等［23］研究发现，预注0.5 mg/kg艾司洛尔和0.5 mg/kg利多卡因预防罗库溴铵体动反应的效果相似。昂丹司琼、曲马朵、右旋美托咪啶、甲氧氯普胺在罗库溴铵注射痛的预防中也取得一定的效果。

3 小结

罗库溴铵注射疼痛是一种常见的不良反应，其发机制依然不清，各种假说均属于推理性分析，有待进一步探讨。改变药物的理化性质，在注射罗库溴铵前使用一定的药物预处理均可以较明显地降低其发生率，缓解疼痛的严重程度。更多的研究应致力于寻求更加简便、有效、可行的预防方法，并且对其疼痛发生机制给予更合理、更全面的解释。

［1］ Park SH，Oh AY，Goo EK，et al.A short period of inhalation induction with sevoflurane prevents rocuronium-induced withdrawal in children［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2011，55(1):87-91.

［2］ Mahajan C，Rath GP，Bithal PK，et al.Local warming at injection site helps alleviate pain after rocuronium administration［J］.J Anesth，2010，24(6):845-848.

［3］ Shin YH，Choi SJ，Jeong HY，et al.Evaluation of dose effects of magnesium sulfate on rocuronium injection pain and hemodynamic changes by laryngoscopy and endotracheal intubation［J］.Korean J Anesthesiol，2011，60(5):329-333.

［4］ Eyigor C，Ceylan A，Demir F，et al.Superficial venous thrombophlebitis caused by rocuronium［J］.J Anesth，2010，24(4):646-648.

［5］ Lee SS，Yoon H.A comparison of the effect of lidocaine or sodium bicarbonate mixed with rocuronium on withdrawal movement，mean arterial pressure and heart rate during rocuronium injection［J］.J Korean Acad Nurs，2009，39(2):270-278.

［6］ Lee HJ，Han SJ，Kim H，et al.Antihistamine Pretreatment to Reduce Incidence of Withdrawal Movement After Rocuronium Injection［J］.J Korean Med Sci，2009，24(5):879-882.

［7］ Tuncali B，Ayse Karci A，Tuncali BE，et al.Dilution of rocuronium to 0.5 mg/mL with 0.9%NaCl eliminates the pain during intravenous injection in awake patients［J］.Anesth Analg，2004，99(4): 740-743.

［8］ Jeon Y，Baek SU，Park SS，et al.Effect of pretreatment with acetaminophen on withdrawalmovements associated with injection of rocuronium:a prospective，randomized，double-blind，placebo controlled study［J］.Korean J Anesthesiol，2010，59(1):13-16.

［9］ Kim YH，Go YK，Lee JU，et al.Pretreatment with nafamostat mesilate，a kallikrein inhibitor，to decrease withdrawal response associated with rocuronium［J］.J Anesth，2010，24(4):549-552.

［10］ 周加倩，陈依君，陈锡明，等.不同静脉注射速度对小儿罗库溴铵注射痛反应的影响［J］.临床麻醉学杂志，2009，25(11): 928-930.

［11］ Lee YC，Jang YH，Kim JM，et al.Rapid injection of rocuronium reduces withdrawal movement on injection［J］.J Clin Anesth，2009，21(6):427-430.

［12］ Lee HJ，Kim KS，Yeon JT，et al.Potency and recovery characteristics of rocuronium mixed with sodium bicarbonate［J］.Anaesthesia，2010，65(9):899-903.

［13］ Kim SK，Kwon MA，Park JS.The amount of 8.4%sodium bicarbonate needed to neutralize the acidity of rocuronium so as to prevent injection pain［J］.J Clin Anesth，2008，20(8):629-630.

［14］ Shabana AM，Nasr ES.Prevention of rocuronium injection pain in paediatrics:Ketamine versus midazolam?A prospective randomized double blind study［J］.Egyptian J Anaesth，2011，27(3): 141-144.

［15］ Kwak HJ，Chae YJ，Lee SY，et al.Combination of nitrous oxide and lidocaine to prevent withdrawal after rocuronium in children［J］.Korean J Anesthesiol，2010，58(5):446-449.

［16］ 曾洪友，曾思.利多卡因预处理对罗库溴铵注射痛的影响［J］.华西医药，2010，25(8):1527-1529.

［17］ Park JT，Choi JC，Yoo YS，et al.The effect of pretreatment with thiopental on reducing pain induced by rocuronium injection［J］.Yonsei Med J，2005，46(6):765-768.

［18］ Sharma S，Sharma D，Jain A，et al.Effect of nitrous oxide on pain due to rocuronium injection:A randomised，double-blind，controlled clinical trial［J］.Indian J Anaesth，2010，54(2):142-146.

［19］ 曾婉华，欧阳葆怡.芬太尼预防罗库溴铵注药痛的研究［J］.临床麻醉学杂志，2007，23(4):110-111.

［20］ Kim JY，Kwak HJ，Park KS，et al.Prevention of rocuronium-induced withdrawal movement in children:a comparison of remifentanil with alfentanil［J］.Paediatr Anaesth，2008，18(3):245-250.

［21］ Yoon JR，Jeon Y，Yoo Y，et al.The analgesic effect of remifentanil on prevention of withdrawal response associated with the injection of rocuronium in children:no evidence for a peripheral action［J］.J Int Med Res，2010，38(5):1795-1800.

［22］ 林仙菊，陈玲阳，项海飞.舒芬太尼预防罗库溴铵诱发肢体退缩反应EC50测定［J］.中国临床药理学与治疗学，2011，16 (9):1052-1055.

［23］ Yavascaogiu B，Kaya FN，Ozcan B，et al.Esmolol pretreatment reduces the frequency and severity of pain on injection of rocuronium［J］.J Clin Anesth，2007，19(6):413-417.