何世聪(综述)，李桥川(审校)

(1.广西陆川县中医院内科，广西陆川537700;2.广西医科大学第一附属医院血液科，南宁530027)

近年来随着我国人口老龄化的加速，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的发病率、病死率不断增高，CHF作为各种心脏病进展加重的一种综合征往往合并贫血，长期以来CHF与贫血间的关系一直被忽视，临床上较注重纠正心力衰竭的治疗而贫血易被医师忽视或仅作一般性的对症处理。最近研究表明，贫血发生率与CHF的分级程度呈正相关，而且可以影响CHF的临床疗效、再住院率、病死率及其预后［1-2］。通过积极地纠正贫血可以改善CHF患者的心功能、肾功能甚至降低患者住院率，提高生活质量。

1 CHF的流行病学特征

CHF是各种心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因，其发病率较高。我国心血管健康多中心合作研究结果表明成年人CHF发病率为0.9%，其中男性为0.7%、女性为1.0%［3］。2007年美国心脏协会统计CHF患者年花费约33亿美元，CHF已经成为一个重要的公共卫生课题［4］。近年来研究表明，心力衰竭(包括慢性收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭)或急性心力衰竭患者临床上常合并有贫血［5-8］。总体而言，CHF患者合并贫血比例约为30%，顽固性和难治性心力衰竭患者合并贫血达50%以上，CHF合并贫血具有发病较广泛的流行病学特征。

2 CHF与贫血的关系

WHO定义男性血红蛋白(hemoglobin，Hb)＜130 g/L和绝经后女性Hb＜120 g/L为贫血美国肾脏病基金会定义男性和女性均Hb＜120 g/L为贫血。近年来研究CHF合并贫血的患者发现，贫血的程度与心力衰竭的严重程度及预后相关，贫血是影响CHF预后的独立危险因素，可使患者病死率增加［9］。贫血的程度，发生率升高随心功能分级升高而增加，发生率升高CHF患者血液的Hb水平越低，则其预后越差，再次住院率增加［10］。CHF合并贫血患者由于抵抗力下降，易反复感染，慢性炎性因子可抑制骨髓造血系统的造血。已知有20%～40%的CHF患者存在中度以上慢性肾病，致使肾功能不全、促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)分泌不足，从而造成贫血加重［11］。另外，贫血时机体应激性分泌肾上腺素、去甲肾上腺素及血管紧张素，使肾血管收缩而致肾缺血、慢性肾纤维化甚至导致肾衰竭，肾衰竭时尿毒素可致心肌损害。因此，CHF、肾衰竭和贫血三者密切相关，相互影响，共同参与疾病的发展和转归。

3 CHF的发病原因及机制

CHF患者合并贫血的发病原因及机制复杂，可由多种因素引起贫血，主要有以下几方面。

3.1 EPO因素 CHF患者EPO相对或绝对分泌不足或抵抗引起贫血。EPO是由肾脏生成的一种单链糖蛋白肽类激素，国外学者报道肾脏是控制和生成EPO的主要器官，但并不储存EPO，而是在机体需要时合成，EPO的主要功能是维持红细胞生成和组织氧气运输。由于红细胞没有细胞核、核糖体及线粒体等细胞成分，不能通过自身分裂、分化获得数量上的增加，EPO作为促使造血干细胞分化的重要激素对红细胞生成有决定性作用。CHF患者常伴有心排血量减少、肾血流量减少，导致肾脏慢性缺血缺氧、肾功能减退，从而影响肾脏合成EPO激素的分泌，造成EPO相对或绝对分泌不足，甚至出现抵抗，CHF可以引起肾脏EPO生成减少或抵抗导致肾性贫血［12］。

3.2 造血物质缺乏 CHF患者常伴有胃肠道淤血和黏膜水肿，影响蛋白质、铁、维生素B12和叶酸等造血物质的正常吸收，引起营养不良性贫血。另外，CHF患者常服用阿司匹林等抗血小板凝集药物，可造成消化道隐匿性、慢性失血，导致失血性贫血。近年来研究表明，心力衰竭患者常有铁调节异常，导致机体铁缺乏及缺铁性贫血［13］。动物实验研究提示铁调节系统异常与心力衰竭合并贫血有关，血清铁调素浓度检测能更好地反映心力衰竭患者的贫血情况［14］。CHF患者可因造血物质吸收不良和(或)机体铁的利用障碍引起贫血。

3.3 慢性肾功能不全 CHF患者由于机体血流动力学和神经内分泌变化，继而引起各系统、器官损害，对肾脏主要表现为慢性肾功能不全，造成EPO合成不足。慢性肾功能不全与CHF同时存在时增加了贫血的风险。研究表明中、重度肾功能不全患者肾小球滤过率进行性下降与EPO生成减少和血红蛋白进行性下降呈线性相关［15］。同时，肾小球滤过率下降与心力衰竭患者病死率增加相关。心-肾系统在病理生理方面有协同性，并可能形成恶性循环，贫血、慢性肾功能不全都是CHF死亡和住院风险增加的独立预测因子［16-17］。

3.4 肾素-血管紧张素系统 正常情况下肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血浆容量和血细胞比容起平衡调节作用，主要通过改变肾小管周围氧的张力，即EPO分泌的调节因子来增加EPO的分泌［18］。正常情况下血管紧张素Ⅱ可减少肾血流和近端肾小管的重吸收而增加EPO分泌，刺激正常早期红系祖细胞的增殖。CHF伴高血压患者，由于长期服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂，从而干扰了肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血浆容量和血细胞比容的调控，导致EPO生成减少和Hb降低。另外，血液造血抑制因子由肾素-血管紧张素转化酶降解，而CHF合并贫血患者的造血抑制因子水平显著升高，可能是血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂导致贫血的原因之一［19］。

3.5 炎性细胞因子 由于CHF患者大多年龄较高、机体抵抗力低下，且合并其他多种基础疾病，患者因长期肺淤血、体循环淤血及胃肠道淤血，导致反复的肺部感染、心内膜炎、胃肠道及胆管感染，严重者甚至出现肠源性细菌感染，血液可以培养出大肠埃希菌等。反复感染导致血液中炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素1和白细胞介素6呈持续激活状态，循环中的炎性细胞因子可以抑制肾脏对EPO的分泌，同时减少运铁蛋白合成、增加肝细胞对铁的摄取、阻止铁向红细胞前体的运送，导致骨髓造血系统对 EPO刺激作用产生抵抗而致骨髓抑制性贫血［20］。

3.6 稀释性贫血 CHF患者由于肾脏血流长期不足，组织缺血缺氧激活醛固酮系统分泌大量醛固酮，醛固酮具有保钠保水排钾的特点，引起机体及组织细胞水钠潴留导致循环血量增多，造成血液稀释性贫血。国外学者一项对37例非卧床贫血患者直接测定血浆容量放射性标记清蛋白的技术证明血细胞比容低的患者中46%有正常血细胞容积，说明CHF患者因血容量扩张引起血液稀释性贫血有较高的发生率［21］。CHF患者长期水钠潴留导致心脏循环负荷增加、心肌代偿性肥厚，引起心瓣膜关闭不全，心力衰竭加重病情恶化。

3.7 骨髓造血功能异常 CHF患者多为老年人，可因老年性骨髓造血功能低下而致贫血。Westenbrink等［22］使用相同剂量EPO治疗CHF患者贫血与非CHF患者贫血，结果发现前者对造血系统细胞的反应性明显低于后者，表明CHF合并贫血患者的骨髓造血功能受到抑制。这也是有些顽固性心力衰竭患者，尽管使用了积极的抗贫血治疗及抗心力衰竭治疗仍难以纠正贫血、改善心力衰竭的原因。

4 CHF的治疗进展

随着CHF合并贫血的重要性被认识，其临床治疗研究也取得了一定进展。首先，对伴有造血必需物质(如蛋白质、铁及维生素B12等)缺乏者，需给予补足;其次，使用EPO替代性治疗;最后，在抗心力衰竭治疗的同时，提高机体免疫能力、避免患者反复感染，积极改善肾血流防止肾功能恶化，对合并高血压者避免选用或长期大剂量使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂。

4.1 EPO的使用 EPO主要由肾脏合成，是最早发现并运用于临床的造血生长因子之一，其具有特异性调控骨髓红系祖细胞分裂、分化、增殖和成熟功能，并能维持和增加机体血液循环中的红细胞数量［23］。EPO治疗CHF合并贫血可以促进机体造血功能、提高血红蛋白量，同时对心血管也有保护作用［24］。Silverberg等［25］和Mancini等［26］使用EPO治疗CHF合并贫血患者，提示可以改善患者心功能、降低住院率及增加运动耐量。郭俊［27］、缪京莉等［28］和张消克等［29］的研究也证实使用EPO治疗CHF患者可以改善贫血状态、稳定肾功能、保护心脏、降低病死率及改善患者预后，EPO用法为每次5000～10 000 U，每周皮下注射，酌情增加至每周2次或减少至每2～3周1次，使Hb维持在男性120 g/L，女性110 g/L。

4.2 铁剂 CHF合并贫血患者容易有铁的相对或绝对不足，Anand［30］研究表明CHF合并贫血患者有5%～21%伴有铁缺乏，不但影响血细胞生成数量及其成熟度，而且会降低骨骼肌细胞生物能量供给、降低患者运动耐量。铁的补充可以口服铁剂150 mg/d或每周静脉滴注右旋糖酐铁100～250 mg+生理盐水100 mL，直至血红蛋白浓度达120 g/L，改口服铁剂维持。在使用铁剂的同时也应注意纠正铁的利用障碍问题。

5 结语

虽然CHF合并贫血的流行病学、发病机制、相互关系、治疗方法与疾病转归等方面得到临床医师的重视，但贫血对心脏结构和功能的影响机制及难治性贫血的问题目前仍不乐观。主要存在的问题有CHF合并贫血患者，贫血治疗的目标值以多少为宜，EPO及铁剂的起止时间和剂量是否需要个体化，应用EPO疗效不佳患者可能存在EPO抵抗、贫血难于纠正如何处理，长期应用EPO红细胞增多是否会导致高黏血症、血栓形成及高血压等不良反应。这些问题均需要临床进一步研究、解决。

［1］ Maggioni AP，Opasich C，Anand I，et al.Anemia in patients with heart failure prevalence and prognostic role in a controlled trial and in clinical practice［J］.J Card Fail，2005，11(2):91-98.

［2］ Michae IF，Kirkwood FA，Wendy AG，et al.Anemia as a risk factor and therapeutic target in heart failure［J］.J Am Coll Cardiol，2004，44(5):959-966.

［3］ 顾东风，黄广勇，何江，等.中国心力衰竭流行病学调查及其患病率［J］.中华心血管病杂志，2003，30(1):3-6.

［4］ Rosamond W，Iiegal K，Friday G，et al.Heart disease and stroke statistics 2007 update:a report from the Americam Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee［J］.Circulation，2007，115(5):69-171.

［5］ Ezekowitz JA，Mcalister FA，Armstrong PW.Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes:insights from a cohort of 12065 patients with new-onset heart failure［J］.Circulation，2003，107(2):223-225.

［6］ Felker GM，Shaw LK，Stough WG，et al.Anemia in patients with heart failure and preserved systolic function［J］.Am Heart J，2006，151(2):457-462.

［7］ Felker GM，Gattis WA，Leimberger JD，et al.Usefulness of anemia as a predictor of death and rehospitalization in patients with decompensated heart failure［J］.Am J Cardiol，2003，92(5):625-628.

［8］ Garty M，Shotan A，Gottlieb S，et al.The management，eary and one year outcome in hospitalized patients with heart failure:a national Heart Failure Survey in Israel HFSIS 2003［J］.Isr Med Assoc J，2007，9(4):227-233.

［9］ Tanner H，Moschovitis G，Kuster GM，et al.The prevalence of anemia in chronic heart failure［J］.Int J Cardiol，2002，86(1): 115-121.

［10］ 杨明，常越，董茜.贫血对慢性心力衰竭预后的影响［J］.实用诊断与治疗杂志，2008，22(2):153-154.

［11］ 沈卫峰.贫血与心血管疾病预后［J］.上海医学，2008，31(10): 685-686.

［12］ 张爱华，董建增，朱正炎，等.慢性心力衰竭患者血液系统的变化［J］.心血管病学进展，2010，31(3):384-386.

［13］ Silverberg D，Iaina A，Wexler D，et al.Iron repletion in heart failure patients［J］.Hypertension，2011，57(3):381-382.

［14］ Naito Y，Tsujino T，Fujimori Y，et al.Impaired expression of duodenal iron transporters in Dahl salt-sensitive heart failure rats［J］.J Hypertens，2011，29(4):741-748.

［15］ McCullough PA，Lepor NE.Piecing together the evidence on anemia:the link between chronic kidney disease and cardiovascular disease［J］.Rev Cardiovas Med，2005，6(3):4-12.

［16］ Damman K，Kalra PR，Hilleqe H.Pathophvsiological mechanisms contributing to renal dysfunction in chronic heart failure［J］.J Ren Care，2010，36(1):18-26.

［17］ 黄婴硕，李敏.慢性心力衰竭合并贫血的研究进展［J］.中华临床医师杂志，2011，5(21):6378-6382.

［18］ Ishani A，Weinhandl E，Zhao Z，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitor as a risk factor for the development of anemia，and the impact of incident anemia on mortality in patients with left ventricular dysfunction［J］.J Am Coll Cardiol，2005，45(3):391-399.

［19］ Van der Meer P，Lipsic E，Westenbrink BD，et al.Levels of hematopoiesis inhibitor N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline partially explain the occurrence of anemia in heart failure［J］.Circulation，2005，112(12):1743-1747.

［20］ Van der Putten K，Braam B，Jie KE，et al.Mechanisms of disease: erythropoietin resistance in patients with both heart and kidney failure［J］.Nat Clin Pract Nephrol，2008，4(1):47-57.

［21］ Androne AS，Katz SD，Lund L，et al.Hemodilution is common in patients with advanced heart failure［J］.Circulation，2003，107 (2):226-229.

［22］ Westenbrink BD，Voors AA，de Boer RA，et al.Bone marrow dysfunction in chronic heart failure patients［J］.Eur J Heart Fail，2010，12(7):676-684.

［23］ 余金和，王鸣和.重组人促红细胞生成素的临床应用［J］.世界临床药物，2008，26(1):34-35.

［24］ 张小燕，柳茵.贫血与慢性心力衰竭［J］.中国实用医药，2008，3(16):182-184.

［25］ Silverberg DS，Wexler D，Shep SD，et al.The effect of correction of mild anemia in severe，resistant congestive heart failure using subcutaneous erythro-poietin and intravenous iron:a randomized controlled study［J］.J Am Coll Cardiol，2001，37(7):1775-1780.

［26］ Mancini DM，Katz SD，Lang CC，et al.Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure［J］.Circulation，2003，107(2):294-299.

［27］ 郭俊.红细胞生成素治疗慢性心力衰竭的临床观察［J］.内科急危重症杂志，2011，17(5):308-309.

［28］ 缪京莉，侯晓平，蒋红，等.老年慢性心力衰竭患者合并贫血的治疗观察［J］.中国临床保健杂志，2009，12(1):12-14.

［29］ 张消克，王杰萍，赵燕，等.慢性心力衰竭合并贫血患者43例临床分析及预后［J］.中国老年学杂志，2010，30(18):2666-2667.

［30］ Anand IS.Anemia and chronic heart failure implications and treatment options［J］.J Am Coll Cardiol，2008，52(7):501-511.