金美花，孔德新

天津医科大学药学院 天津市临床药物关键技术重点实验室、基础医学研究中心，天津 300070

20世纪末期到21世纪初期分子靶向药物的出现是抗癌药物研究进展的里程碑式的事件。分子靶向药物是指作用于肿瘤细胞的特定分子靶点，对肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等恶性生物学行为具有抑制作用从而产生抗肿瘤作用的药物。这些分子靶点在肿瘤组织中特异性表达或者表达较高，而在正常组织不表达或表达较少。因此分子靶向药物一般能够选择性地杀伤肿瘤细胞或抑制其生长增殖，而对正常细胞的毒性作用较小。

磷脂酰肌醇3-激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K) 为一种由调节亚单位p85或p101和催化亚单位p110组成的脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, PIP3)而激活下游的Akt等从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。由于PI3K与癌症等疾病的密切关系，以PI3K为靶标的抑制剂的开发引起了国际制药界的高度重视。本文首先简单介绍PI3K的功能和分类，然后就PI3K抑制剂的研究进展做一综述。

1 PI3K的功能及与各种疾病的关系

PI3K是一个脂激酶家族，它们可催化PIP2磷酸化为PIP3而激活下游的Akt[1]。与PI3K的功能相反， 肿瘤抑制基因PTEN(phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten)使PIP3去磷酸化生成PIP2(图1)。PI3K基因突变和扩增在癌症中频繁发生[2]以及PTEN在癌症中缺失等都提示PI3K与肿瘤发生的密切关系[3]。

图1 PI3K和PTEN的功能示意图Fig 1 Schematic representation of the functions of PI3K and PTEN

PI3K依其结构和磷酸化底物的不同被分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型。I型PI3K是由一个调节亚单位p85和一个催化亚单位p110组成的二聚体，一般催化PIP2磷酸化而生成PIP3。……