刘健

浙江大学医学院附属第一医院临床药学研究中心，浙江 杭州 310003

个体对抗癌药物的反应性差异很大，部分原因是药代动力学方面的差异。减少个体间药动学差异最常见的方法是采用患者的体表面积(BSA)计算药物剂量。这种方法是建立在假设每一个人都具有相同的药物代谢的能力的基础上。然而，以体表面积为基础的给药剂量计算方法并不能减少大多数化疗药物在个体间的药动学差异[1]。因此，必定有其他因素影响了药物的处置，从而影响了疗效和毒副作用。个体对药物反应的差异来源之一，在于个体对药物反应的内在因素的差异。遗传学的因素估计占了疗效和毒性差异的20～95%。药物基因组学研究的目的是阐明基因在药物处置过程中所起的决定因素[2]。遗传因素影响了药物处置的各个环节，包括药物的吸收、代谢、分布和排泄。本文主要介绍了药物的代谢，特别是细胞色素P450介导的药物代谢，以及癌症治疗、内源性和外源性因素影响这些酶的活性。

1 活化和耐药

肝脏是细胞色素P450介导药物代谢最重要的场所，在肝脏酶被广泛表达。由于细胞色素P450酶3A(CYP3A)介导的主要是口服药物的代谢，所以胃肠道也是非常重要的代谢场所。乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、食道癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、以及软组织肉瘤也选择性表达细胞色素P450部分亚型。肿瘤内细胞色素P450的表达是肿瘤耐药的机制之一。

前体药物通过细胞色素P450介导的生物活化可能会导致毒性反应。……