白志勋, 杨亦彬

(遵义医学院附属医院 肾病风湿科， 贵州 遵义 563000)

·临床医学研究·

银杏达莫与ARB联合治疗糖尿病肾病的Meta分析

白志勋, 杨亦彬

(遵义医学院附属医院 肾病风湿科， 贵州 遵义 563000)

目的评价银杏达莫联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin II receptor blockers ，ARB)对糖尿病肾病的治疗效应。方法检索国内外公开发表的有银杏达莫与ARB联合治疗糖尿病肾病的随机对照试验 (RCT)， 采用Cochrane 系统评价手册进行质量评价，用RevMan 5.1.4 软件进行Meta分析。结果共纳入9 项研究分析，银杏达莫与ARB联合用药治疗组在降低尿微量白蛋白排泄率 (UAER)、24h尿蛋白、尿白蛋白(U-Alb)、血肌酐(SCr)、血纤维蛋白原等临床指标疗效优于单用ARB组 (P<0.05)，但在降低尿素氮 (BUN)、血甘油三酯(TG)以及胆固醇(TC)以及血浆粘度等指标上差异无统计学意义(P>0.05)。结论银杏达莫与ARB联合用药对早期糖尿病肾病有一定疗效，但由于现有研究样本数较少，文献质量存在一定方法学问题，尚需要严格设计的大样本的RCT加以证实。

银杏达莫; ARB; 糖尿病肾病; Meta分析

糖尿病肾病 (diabetic nephropathy, DN)是糖尿病的常见微血管并发症[1]，其发病率随着我国糖尿病患者数量的增加而呈上升趋势，并有大量患者因进入终末期肾脏病而必须接受透析或者肾移植维持生命，为患者带来高额、沉重的经济负担，DN的治疗及预防成为临床工作的重点之一[2]。DN发病机制较为复杂，为多途径、多环节相互作用的复杂机制，近年来研究发现血液流变学异常引起DN患者血管病变并产生蛋白尿，造成蛋白丢失，血液黏滞度增高, 血流速度减慢, 从而肾血流量减少, 尿蛋白排除量进一步增加，形成恶性循环，加重疾病进展，临床表现为尿蛋白、血脂等临床指标异常。针对这一机制，多种临床药物得到开发，应用药物对其进行干预以延缓病情的进展，提升患者生活质量。

银杏达莫注射液(Ginkgo injection)是目前在慢性肾脏病治疗中广泛应用的一种保肾、降蛋白药物，主要成分为有较强抗氧化活性银杏总黄酮和双嘧达莫复方制剂，可以通过扩张血管、清除自由基等作用保护肾功能。有研究报道银杏达莫与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(Angiotensin II Receptor Blockers ，ARB)治疗DN取得了良好的效果，但相关研究报病例数量相对较少，且部分报道有试验结果，为明确在ARB基础上加用银杏达莫能否取得更优临床疗效，为临床应用提供循证依据，本文收集了银杏达莫联合血管紧张素受体抑制剂(ARB)治疗DN的相关文献，系统评价在ARB基础上加用银杏达莫有效性及安全性。

1 材料与方法

1.1 纳入、排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验 (RCT)。

1.1.2 研究对象 纳入标准：符合1999 年WHO 关于糖尿病肾病分类标准或通用的Mogensen糖尿病肾病分期标准(见表1)[3]，确诊为早期糖尿病肾病(Ⅲ期及以下)；在常规治疗的基础上，对照组用ARB类药物治疗，联合用药组在ARB药物基础上使用银杏达莫，无其他观察药物；纳入研究基线数据相似，如文献不符合上述标准予以排除。

1.1.3 干预措施 在使用相同的常规治疗基础上，对照组使用ARB类药物，联合用药组在对照组基础上加用银杏达莫注射液 (或杏丁注射液)。

1.2 文献检索 计算机系统检索Pubmed、EMBase、Google Scholar、CNKI、CBMdisc、万方及维普数据库。中文检索词包括“随机对照试验”、“银杏达莫”、“杏丁”、氯沙坦(科索亚)、缬沙坦(代文)、伊贝沙坦(厄贝沙坦、安博维)、替米沙坦等；英文检索词包括“Ginkgo”、“randomized controlled trials”“Losartan”、“Valsartan”、“Irbesartan”、“Telmisartan”等。

1.3 文献质量评价 由2名评价员协作完成，对每一篇符合纳入RCT依据Cochrane 系统评价手册对纳入文献的方法学质量进行评价，评价标准包括：①随机分配方法是否采用及是否正确；② 分配隐藏；③ 是否采用盲法、施盲对象；④ 是否采用意向性(ITT)分析失访及推出。评价结果分为三级：所有指标均为“正确或充分”为A级，发生偏倚可能性最小；至少一项指标描述不清楚为B级，发生偏倚可能性为中等；一项或多项不满足或未使用为C级，提示发生偏倚可能较大。

1.4 统计分析用RevMan 5.1.4进行Meta分析。从临床和方法学两个方面对纳入研究进行异质性检验，多项研究结果的效应一致则用固定效应模型。如有异质性应逐一分析，找出原因，去除异质性或采用随机效应模型。本研究主要涉及连续性变量，当对同一干预措施效应的测量方法或单位完全相同时，选择WMD为合并统计量；当对同一干预措施效应采用不同的测量方法或单位，或不同研究间均数差异过大时，选择SMD 作为合并统计量[4]。 检验水准а=0.05。

2 结果

2.1 纳入文献一般情况 按照纳入和排除标准，最终纳入9个RCT[5-13]，纳入文献基本特征(见表2)。

2.2 文献质量评价 文献质量评价结果(见表3)。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 降尿微量白蛋白排泄率 (urine albumin excretory rate, UAER) 疗效有6 个RCT报道了联合用药对UAER的影响[5,8,10-13]，研究人数384例。其中联合治疗组为193例，单纯ARB组为191例。各研究间有统计学异质性(I2=85.0%，P<0.001)，采用随机效应模型。分析结果显示， [=-17.26,95% CI(-31.28,-3.24),P=0.02]，银杏达莫与ARB联合治疗组降低UAER疗效优于单用ARB组，差异有统计学意义(见表4)。

2.3.2 降尿素氮(BUN)疗效 有7个RCT报道联合用药对尿素氮的影响[5-6,8-11,13]，研究人数 469例。其中联合治疗组为236例，单纯ARB组为231例。各研究间有统计学异质性(I2=58.0%，P=0.03)，采用随机效应模型。分析结果显示，[MD=-0.01, 95%CI(-0.43,-0.40),P=0.95]，银杏达莫与ARB联合治疗组在降低尿素氮方面疗效差异无统计学意义(见表4)。

2.3.3 降低血肌酐(Scr)疗效 有8个RCT[5-11,13]报道了联合用药对血肌酐的影响，研究人数 507 例。其中银杏达莫联合治疗组为256例，单用ARB组为251例。各研究间统计学异质性不明显(I2=15.0%，P=0.31)，采用固定效应模型。分析结果显示，[=-5.51,95%CI(-8.15,-2.36),P<0.001]，银杏达莫与ARB联合治疗组降低血肌酐疗效优于单用ARB组，差异有统计学意义(见表4)。

2.3.4 对总胆固醇(TC)的影响 有4个RCT[7-8,10,13]报道了联合用药对TC的影响，研究人数 230例。其中银杏达莫联合治疗组为115例，单用ARB组为115例。各研究间有统计学异质性(I2=88.0%，P=0.002)，采用随机效应模型。分析结果显示， [=-0.37,95% CI(-0.83,-0.10),P=0.12]，银杏达莫与ARB联合治疗组相比在降低TC方面疗效差异无统计学意义(见表4)。

表1糖尿病肾病Mogensen分期标准

分期临床表现及病理特征I期(肾小球高滤过期)肾小球滤过率(GFR)增高,可高达150ml/min;尿白蛋白排出率(UAE)正常(<20μg/min,或<30mg/24h);血压正常。病理:肾小球肥大,基底膜(GBM)和系膜正常。Ⅱ期(正常白蛋白尿期)GFR增高或正常;UAE正常(<20μg/min,或<30mg/24h);血压正常或轻度升高。病理:肾小球毛细血管基底膜(GBM)增厚和系膜基质增加。Ⅲ期(早期DN期) GFR大致正常;UAE持续20～200μg/min(或30～300mg/24h),GFR开始下降至接近正常(130ml/min);血压轻度升高。病理:GBM增厚和系膜基质增加更明显,有肾小球结带型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变,开始出现肾小球荒废。Ⅳ期(显性DN期) GFR下降(早期130～70ml/min,后期70～30ml/min),每月下降约1ml/min;大量白蛋白尿,UAE>200μg/min,或持续尿蛋白>0.5g/24h。血压增高。病理:GBM明显增厚,系膜基质增宽,荒废的肾小球增加,残余肾小球代偿性肥大。Ⅴ期(肾功能衰竭期) GFR多<10ml/min;尿蛋白量增多或因肾小球荒废减少,血尿素氮和肌酐增高;伴严重高血压、低蛋白血症、水肿以及尿毒症症状。病理:肾小球广泛硬化、荒废,肾小管萎缩及肾间质纤维化。

表2纳入研究基本情况表

纳入研究例数(T/C)干预措施T C 随访时间付达金2007[4]32/30银杏达莫+缬沙坦缬沙坦3周宁尚侠2008[5]41/38银杏达莫+厄贝沙坦厄贝沙坦1月肖园园2008[6]20/20银杏达莫+缬沙坦缬沙坦4周颜承尧2008[8]21/20银杏达莫+缬沙坦缬沙坦8周张信光2009[9]36/36银杏达莫+厄贝沙坦厄贝沙坦4周王晓文2009[10]45/45银杏达莫+氯沙坦氯沙坦4周许志华2010[11]32/32银杏达莫+替米沙坦替米沙坦1月王其柱2010[12]36/36银杏达莫+厄贝沙坦厄贝沙坦2月邹冬侠2010[13]30/29银杏达莫+厄贝沙坦厄贝沙坦4周

2.3.5 对甘油三酯(TG)的影响 有4个RCT[7,10,13]报道了联合用药对TG的影响，研究人数 189例。其中银杏达莫联合治疗组为95例，单用ARB组为94例。各研究间有统计学异质性(I2=100.0%，P<0.001)，采用随机效应模型。分析结果显示，[MD=-0.73,95% CI(-2.15,-0.69),P=0.10] ，银杏达莫与ARB联合治疗组相比在降低TG方面疗效差异无统计学意义(见表4)。

2.3.6 对血浆粘度的影响 有2个RCT[6，7]报道了联合用药对血浆粘度的影响，研究人数 119 例。其中银杏达莫联合治疗组为61例，单用ARB组为58 例。各研究间有统计学异质性(I2=94.0%，P<0.001)，采用随机效应模型。分析结果显示，[=-0.70,95% CI(-1.59,-0.18),P=0.12]，银杏达莫与ARB联合治疗组相比在降低血浆粘度方面疗效差异无统计学意义(见表4)。

2.3.7 对血纤维蛋白原的影响 有2个RCT[6，7]报道了联合用药对血纤维蛋白原的影响，研究人数119 例。其中银杏达莫联合治疗组为61例，单用ARB组为58 例。各研究间无统计学异质性(I2=54.0%，P=0.14)，采用固定效应模型。分析结果显示，[MD=-0.31,95% CI(-0.52,-0.11),P =0.003),银杏达莫与ARB联合治疗组相比在降低血纤维蛋白原疗效优于单用ARB组,差异有统计学意义(见表4)。

表3文献质量评价结果

纳入研究基线文献质量评价随机是否随机具体随机方法分配隐藏盲法失访报道ITT分析质量等级付达金2007[4]相似是不清楚不清楚未实施否否C宁尚侠2008[5]相似是不清楚不清楚未实施否否C肖园园2008[6]相似是不清楚不清楚未实施无失访不清楚C颜承尧2008[8]相似是不清楚不清楚未实施否否C张信光2009[9]相似是不清楚不清楚未实施否否C王晓文2009[10]相似是不清楚不清楚未实施否否C许志华2010[11]相似是不清楚不清楚未实施否否C王其柱2010[12]相似是不清楚不清楚未实施否否C邹冬侠2010[13]相似是不清楚不清楚未实施无失访不清楚C

表4银杏达莫与ARB联合用临床疗效Meta分析结果

分析指标纳入研究数合并例数敏感性分析分析结果TCIz(%)P效应模型效应指标Z值合并P值合并效应指标取值及95%CI值UAER619319185.0P<0.001随机效应模型SMD2.410.020MD=-17.26,CI(-31.28,-3.24)BUN723623188.0P=0.030随机效应模型MD0.070.950MD=-0.01,CI(-0.43,-0.40)SCr825625115.0P=0.310固定效应模型MD4.08<0.001MD=-5.51,CI(-8.15,-2.86)TC4115115100.0P=0.002随机效应模型MD1.550.120MD=-0.37,CI(-0.83,-0.10)TG49594100.0P<0.001随机效应模型MD1.010.310MD=-0.73,CI(-2.15,-0.69)血浆粘度213813794.0P<0.001随机效应模型MD1.570.120MD=-0.70,CI(-1.59,-0.18)纤维蛋白原26158100.0P=0.140固定效应模型MD2.960.003MD=-0.31,CI(-0.52,-0.11)

3 讨论

糖尿病患者在世界范围内的明显上升趋势直接导致了近年来DN患者的不断增加。目前有大量基础研究探讨了DN的发病机制，但至今尚未完全阐明，因此DN被认为是多因素综合作用导致，但患者目前大多有共同的临床表现，蛋白尿的逐渐增加，BUN、SCr的逐渐升高，以及血脂等临床指标的异常，因此针对这些临床症状的临床药物开发也是防治DN的一个重要途径。本Meta分析将银杏达莫与ARB、联合用药治疗糖尿病肾病与单用ARB组进行比较结果显示，发现联合用药组可以更好的降低尿蛋白(UAER、U-Alb及24 h尿蛋白)、血肌酐以及血纤维蛋白原，延缓DN肾功能的进展，这与Qian LU[14]等进行的动物试验研究结果较为一致。但是在降低BUN血甘油三酯以及血胆固醇的降低效果上优势目前尚不明显，有待进一步研究证实。

用漏斗图分析发表偏倚，结果显示呈不对称分布，提示可能存在发表偏倚，这可能与阴性结果的试验未发表有关，也可能与试验组及对照组样本量均过小，评价有效性的疗程不同且均较短(仅有颜承晓等观察疗程达8周)，疗效评价指标亦有所不同等因素有关。文献质量评价结果提示，虽然纳入的9篇文献均描述采用随机分组, 但未描述随机方法及是否随机隐藏, 未描述盲法实施具体细则及如何揭盲， 全部文献中仅有2篇文献描述观察前后病例数相等，其余未提及有无失访及退出病例. 按Cochrane 系统评价手册标准, 全部的9篇文献计分均C级, 研究质量尚不能令人满意，因此本研究结论的推广将受到一定程度限制，后期严格设计的并报道研究方法的临床试验，可为银杏达莫联合ARB在临床应用中的有效性及安全性提供更为真实、可靠的临床证据。

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Meta-analysisofginkgoinjectioncombinedwithARBinthetreatmentofdiabeticnephropathy

Baizhixun,Yangyibin

(Department of Nephrology & Rheumatology,The Affiliated Hospital of Zunyi Medical College,Guizhou Zunyi 563000, China)

ObjectiveTo evaluate the effectiveness of ginkgo injection combined with angiotensin II receptor blockers(ARB)in the treatment of early diabetic nephropathy (DN).MethodsRandomized controlled trials(RCT)on ginkgo injection combined with ARB for treating early DN were performed by the standard from Cochrane Reviewers’Handbook 4.2.2 and analyzed by Rev-Man 5.1.4 sofeware.ResultsNine RCTs were included in Meta analysis. Compared with ARB group，the therapeutic efficacy of ginko injection combined with ARB group was better in reducing urinary albumin excretion rates (UAER), 24h urine protein level, urinary albumin (U-Alb), Serum creatinine (Scr) and serum fibrinogen (P<0.05). However, there was no significant difference in Blood urea nitrogen (BUN), Triglyceride (TG), total cholesterol (TC) and Plasma specific viscosity between ARB and ginko injection combined ARB groups (P>0.05).ConclusionThe ginkgo injection combined ARB may hold potential therapeutic effects for treating early DN. Since some methodological problems existed in present research, the analytic results warrant further investigation in future research by strict-designed and large-scale sample randomized control trials.

Ginkgo injection; Angiotensin Receptor Blockers (ARB); Diabetic nephropathy; Meta-analysis

R69

A

1000-2715(2012)01-0029-05

杨亦彬，男，主任医师，博士，教援，硕士研究生导师。研究方向：糖尿病肾病的发病机制及临床治疗，慢性肾纤维化，E-mail:yyb1011@sina.com。

[收稿2011-10-12；修回2011-12-18]

(编辑：谭秀荣)