虞 娉 杭州市肿瘤医院 杭州310002

杨 祺 王 宇 厦门博欣生物技术有限公司

王翠莲 杭州市红十字会医院药剂科

比伐卢定是一种人工合成制备的含20个氨基酸的多肽，是凝血酶的二价抑制剂，主要用于心肌梗死急救、心脏手术、整形外科手术后深层静脉血栓的预防等。其序列是：D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Gl u-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-OH。其中氨基端的D-Phe-Pro-Arg-Pro-（Gly）4 区域与游离型或结合型凝血酶的催化位点和底物识别位点发生特异性结合，直接抑制凝血酶活性，发挥抗凝治疗作用［1-2］。受抑制的凝血酶可以通过切断Arg-Pro键而恢复活性［3］，因此比伐卢定与凝血酶结合具有特异性及可逆性，其半衰期短，不易出现其它常用的抗凝剂经常存在的缺血和出血并发症状况。在国外比伐卢定是临床上普遍应用的治疗心血管疾病的多肽药物，其生产工艺为化学合成，有片段液相合成法及固相逐步合成法等，但存在操作步骤多，纯化复杂、连接效率及产率相对不高的缺点。目前国内的原料药产品仍是进口产品，价格昂贵。笔者研究了比伐卢定的合成路径及合成条件的优化，可作为化学法大量合成比伐卢定的基础。

1 材料与仪器

Wang树脂（替代度1.0mmol/g，天津南开合成技术有限公司），肽链中所有保护氨基酸、DCC（化学纯，成都凯泰新技术有限责任公司），HBTU、HOBT、DMAP（化学纯，苏州天马医药有限公司），DIC（分析纯，山东淄博畅顺工贸有限公司），DIEA（化学纯，浙江新德化工有限公司）。六氢吡啶、吡啶（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）。TFA（化学纯，南京普成化工有限公司），EDT（化……