王妮妮 陈婷婷 张学鹏 钟光祥

(浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310012)

医药化工

基于5-FU开发抗肿瘤药物的最新进展

王妮妮 陈婷婷 张学鹏 钟光祥

(浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310012)

5-氟尿嘧啶及其衍生物是临床上一类抗瘤谱广、效率高的抗代谢药物。寻求高效低毒、高选择性和高靶向性的5-氟尿嘧啶衍生物是目前抗肿瘤药物研究领域的一个热点。本文对5-氟尿嘧啶的各种结构修饰及其生物活性研究进行了总结，将为5-氟尿嘧啶衍生物的研究产生较大的促进作用。

5-氟尿嘧啶；结构修饰；抗肿瘤活性；进展

0 前言

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，简写:5-FU，CAS: 51-21-8，化学名:5-氟-1H-嘧啶-2,4-二酮)，是尿嘧啶的氟化物，1957年由Heidelberger[1]合成，对增殖细胞各项均有杀伤力，是药典收藏的经典抗肿瘤药物。

5-FU本身并无生物学活性，必须在体内转化为活性代谢产物。其抗肿瘤作用机制表现为两方面：一方面由于5-FU稳定的C-F键结构和酸性的增强，能更牢固地与酶结合，被摄入细胞后，在分子水平上替代肿瘤核酸的重要前体尿嘧啶，欺骗性地掺入生物大分子，形成异常的RNA而影响核酸的功能，导致基因突变；另一方面，5-FU作为胸苷酸合成酶(TS)抑制剂，阻断DNA复制的必需原料胸腺嘧啶的合成而发挥抗肿瘤作用[2-4]。

近几十年来，5-FU始终在肿瘤内科治疗中占有重要地位，治疗消化道癌和其他实体瘤等[5]疗效显著。然而，临床使用5-FU也存在诸多缺点，如骨髓抑制，体内半衰期短，恶心呕吐等不良胃肠道反应。此外，5-FU给药不方便，口服生物利用度低，临床静脉注射时间持久，给病人带来不便和痛苦[6]。

1 基于5-FU的新药开发

为了能更好的发挥5-FU的抑癌作用，一方面，科学家们研究了许多联合用药的方法，如与有一定抑癌作用的碱类、喋呤、铂类、蒽环类等[7]联合使用，取得了较好的疗效。国内学者把5-氟尿嘧啶制成不同的剂型，如微乳、脂质体、骨架片、丝素蛋白膜等[8]，使其具有靶向性或缓释作用，成效显著。另一方面，对5-氟尿嘧啶迸行化学修饰的研究也是抗肿瘤药物研究中最活跃领域之一，每年有关5-FU衍生物的报道很多。如在其结构上引入氨基酸、短肽等小分子；与高分子键合或与金属离子配位结合制成5-FU前药；用卟啉类化合物或含S、P原子基团修饰，在其分子中引入稳定的氮氧自由基等等[9]。结果表明，将5-氟尿嘧啶适当衍生化可克服其吸收差的缺点，同时可提高选择性，降低毒副作用。

目前，已经应用于临床的5-氟尿嘧啶前体药物有：替加氟 (FT207)、卡莫氟 (HCFU)、卡培他滨(Capecitabine)以及5'-脱氧氟尿嘧啶核苷(5'-DFUR)等[10]，疗效比 5-FU提高很多。其中，卡培他滨是FDA批准的第一个口服氟尿嘧啶药物，也是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶类药物，能够达到甚至超过其他氟尿嘧啶药物静脉给药的疗效[11]。本文中，笔者将对近年来基于5-FU开发的抗肿瘤衍生物作一总结。

1.1 在1-N上进行修饰

1.1.1用氨基酸、短肽类小分子进行修饰

在药物研究领域，将氨基酸作为氮芥载体修饰抗肿瘤药物，提高药物选择性的相关报道已有很多。Lee[12-13]研究小组用烟酰胺、异烟酰胺修饰5-FU，合成了N-烟酰胺-2-(5-氟尿嘧啶基)-D,L-甘氨酸(NFG)(Fig.2)和N-异烟酰胺-2-(5-氟尿嘧啶基)-D, L-甘氨酸(INFG)，旨在获取治疗结肠癌的专用前药。石德清等[14]设想药物进入细胞膜与金属离子配位可增强生物活性，合成了13个含氨基酸席夫碱的5-氟尿嘧啶衍生物，初步的体外抗肿瘤试验结果显示，目标化合物对人肺癌细胞抑制活性显著。此外，因杂氮硅三环特殊的分子结构和显著的生物活性，尤其是氨基烷基杂氮硅三环具有明显的抑制肿瘤增长作用，张庆伟等[15]利用药物拼合原理设计合成了氨基烷基杂氮硅三环与5-FU的结合物1-[3-[2-[1-(5-氟-尿嘧啶基)]乙酰氨基]丙基]-2,8,9-三氧杂-5-氮杂-1-硅三环[3,3,3,O1,5]十一烷，采用MTT法测试其对Hela细胞、SW480细胞和A549细胞具有选择性抑制作用。

肽类化合物对细胞及核酸具有很好的亲和性，将短肽与5-FU键连，可增强与金属离子的配位能力，增强药物靶向性。1994年，Nichifor[16]合成了含5-FU的二肽、四肽及五肽衍生物。近年来，以5-氟尿嘧啶-1-基乙酸作为新的抗癌活性体引入到短肽分子中改善药物性能成为研究热点。2006~2009年间，王卫东课题组[17-21]以5-氟尿嘧啶-1-基乙酸和二环己基碳二酰亚胺为主原料分别同L-丝氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-缬氨酸采用碳二亚胺法合成了五种5-氟尿嘧啶短肽化合物。同时，文献[22]报道了2(s)-(5-氟尿嘧啶-1-乙酰)氨基酸-2-乙酸异丙酯半水合物(1:1/2H2O)和2(s)-(5-氟尿嘧啶-1-乙酰)氨基酸-2-异丙基醋酸两类肽复合物的晶体结构，体外生物活性数据显示两种化合物均有一定的抗癌活性。

1.1.2用葡萄糖醛酸类糖苷进行修饰

糖苷类物质因其特殊的生物活性而承担重要的生物功能，在精细化工和医药领域已经受到相当重视，并为人类社会创造了巨大经济效益。Rachel[23]报道合成了一种新型5-FU糖苷类化合物 (Fig.3)，该化合物经酶水解快速彻底，利于5-FU发挥抗病毒作用，可发展为抗病毒前体药物。王建新等[24]合成了3',5'-二辛酰基-5-氟尿嘧啶脱氧核苷(DO-FUdR)，是5-氟尿嘧啶脱氧核苷(FUdR)的前体药物，具有良好的亲脂性，并测定了DO-FUdR对U251星型胶质瘤细胞体外增殖活性的抑制作用，表现出与FUdR相似的抗胶质瘤细胞增殖活性，是值得进一步研究开发的前体药物。2004年，於海情等[25]通过乙酰化、溴化、酯化、N-烷基化四步反应合成了8个新型含糖苷的5-FU类衍生物，部分化合物对Bel-7402，HC7-8，A-549细胞株抑制作用明显。

1.1.3用S、P原子基因进行修饰

含磷物质具有良好的生物相容性，能够准确将药物运载到靶位点增强药物选择性，是首选的释药材料或药物载体。Zhang[26]以替加氟和核苷药物为原料在磷脂作用下合成了脂核苷酸前药，此化合物具有缓释靶向作用，促进核苷药物与磷脂分子间产生协同作用提高疗效。2001~2002年，刘学军等[27-28]人先后报道了5-氟尿嘧啶-1-基磷-二肽和5-氟尿嘧啶-1-基磷-三肽类化合物，体外抗癌活性测试结果表明，该类化合物具有一定的抑制癌细(BEL-7404和HL-60)作用，为进一步寻找该类型抗癌药物奠定了基础。

噻二唑和噻吩类衍生物因N-C-S基团具有抗肿瘤、抗细菌、抗病毒等广谱生物活性，在医药领域广泛应用。郑开波等[29]制备了7个N1-乙酰氨基-(5-烃基/芳基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氟尿嘧啶衍生物，其中3个目标化合物有较好的低毒、高抗瘤活性。Patiente[30]等人合成了5-氟尿嘧啶的噻吩衍生物，发现其对滤过性病原体有非常高的生物活性。随后，Miao等[31]利用噻吩衍生物和磺胺类药物低成本低毒性及高选择性的特点，依据 Schotten-Baumann反应原理，报道了以5-FU和5-溴-2噻吩磺酰氯为原料合成了[(5-溴-2-噻吩)磺酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢吡啶-2,4-二酮(Fig.4)，生物活性数据显示，此化合物表现出对HL-60和BEL-7402细胞明显的抗癌活性。

1.1.4用卟啉类进行修饰

卟啉(Porphyrin)独特的结构对癌细胞具有特殊的亲合作用，选择性地滞留于癌组织中。近年来，在靶向药物研究方面引起了科学家的极大兴趣。国内韩士田课题组在卟啉化合物修饰5-FU的研究工作上取得很大进展。2001~2010年他们相继报道了6种双(氯代苯基卟啉)5-氟尿嘧啶化合物、4种新型间氯苯基卟啉-5-氟尿嘧啶化合物、3种吡啶卟啉-5-氟尿嘧啶化合物等，探索其药理，获得部分化合物显示良好的生物活性[32-34]。Shi[35]将卟啉与5-氟尿嘧啶用特定官能团键连，合成了一系列单卟啉修饰的5-FU化合物和双卟啉修饰的5-FU化合物，MTT法体外抑瘤试验，表明此类化合物对宫颈粘膜原的类表皮癌细胞株(Hela)具有一定化学杀伤力。

1.1.5用高分子进行修饰

高分子药物一般具有较高的被细胞内吞的特性，易被肿瘤细胞摄取而具有定向释放的功能。1997年以来，韩国科研人员[36-37]将含有烯键的酰卤与5-FU相连合成一系列单体，经均聚，或与丙烯酸、马来酸酐、乙酸乙烯酯等进行共聚，从而得到具有较高抗肿瘤活性及较少毒副作用的高分子前体药物。

近年来，研究者们相继利用药物拼接原理，将5-FU与其他抗肿瘤药物键合，以期得到更有研究价值的新型5-FU前体药物。文献[38]报道合成了新型肝靶向药物5-氟尿嘧啶胆酸共轭物，该化合物在酸性条件下水解彻底快速，同时在小鼠体内试验证明5-氟尿嘧啶胆酸共轭物有助于提高药物浓度，对提高肝靶向治疗有可行性帮助。Liu[39]设计把细胞周期特异性抗肿瘤药物依托泊苷(Etoposide)通过酯键与5-FU键连，合成了5种新型依托泊苷类似物(Fig.5)，大多数类似物在小鼠的白血病P-388细胞和人的的肺癌A-549细胞中显示良好的细胞毒活性，为长期致力研究药物结构-活性关系的学者提出了新的思考方向。蛇葡萄素相继被报道可抑制人早幼粒细胞白血病HL-60、K562细胞、人肝癌BEL-7402细胞以及人乳腺癌MCF-7细胞增殖等。刘德育[40]利用药物拼合原理，将蛇葡萄素与5-氟尿嘧啶通过酯键连接在一起(Fig.6)，制成水溶性较大的新衍生物作为前药，克服5-氟尿嘧啶吸收差的缺点，两种药物在药理活性上又相互促进，达到了增强疗效减轻毒副作用的目的。此外，向荣等[41]合成了5-FU-乙酸鬼臼酯，在体外对P-388、A-549和Bel-7402肿瘤细胞表现出显著的抑制活性。

1.1.6与金属离子配位结合

多金属氧酸盐具有较强的接受电子的能力，能与含有N、S和O原子的有机基质作用形成新型化合物。文献[42]报道了一种新的含有5-氟尿嘧啶的Keggin型磷钨多金属氧酸盐C4H4FN2O2H2PW12O40· 8H2O的合成，指出该化合物具有较好的热稳定性，在人肾胚胎细胞系HEK293细胞内其毒性低于5-氟尿嘧啶。由于某些金属特别是稀土金属对抗肿瘤具有协同作用，Wang[43]报道了5-氟尿嘧啶与顺铂加合物对黑素瘤B16-BL6的抑瘤作用。王志平等[44]合成5-氟尿嘧啶-1-乙酸合铜(II)配合物，对其进行了抗菌活性研究表明，5-FU的衍生物与某些金属离子形成的配合物的抑菌作用比配体强，并研究了该配合物与DNA的相互作用。

1.2 其他位置进行修饰

1.2.1对2位的O进行修饰

2010年，黄海涛等[45]在5-FU的2-位引入一个苄基，得到衍生物2-苄氧基-5-氟-4(3H)-嘧啶酮(2-BF)。体外实验结果显示，在SW620细胞和HIEC细胞中，此化合物不仅具有较好的抗肿瘤活性，且细胞毒性明显低于5-FU，具有潜在的临床应用价值。钟光祥等研究小组对5-氟尿嘧啶的2位进行化学结构修饰，合成一系列2-(芳)胺基取代-5-氟尿嘧啶衍生物 (Fig.7，R1=H、CH3，R2=o-C6H4CH3、m-C6H4Cl、p-C6H4F et al.)，并且对此类化合物进行抗肿瘤活性测试，发现部分化合物对于人子宫内膜癌Ishikawa细胞株具有非常显著的抑制作用，已经申请了发明专利[46]，此发明为新药研究提供了基础，具有较好的应用前景。

1.2.2对6位的H进行修饰

为了寻找更多具有高效低毒的5-氟尿嘧啶的衍生物，1986年，Akiko等[47]报道了一些5-氟尿嘧啶的6-位取代的衍生物，如：6-位烷氧基取代、6-位芳氧基取代、6-位烷硫基取代，随后，游金宗[48]研究小组又合成了一类新型的6-烷基取代的5-氟尿嘧啶衍生物。生理活性研究均表明，一些6位取代的5-氟尿嘧啶衍生物具有较好的抗肿瘤活性。

2 结束语

目前，基于5-FU的化学修饰主要集中在N1，2-、3-等其他位置的取代修饰相对较少。许多学者仍致力于5-氟尿嘧啶的结构修饰和生物活性研究，合成了许多具有抗肿瘤活性的5-氟尿嘧啶衍生物，为寻求新型的高效抗癌药物提供了方向。但是，这些药物的抑癌作用仍处于实验阶段，还没有进行临床应用。同时，这些药物作用于人体时是否具有高选择性、高靶向性和高效低毒等特点，仍有待深入研究证明，所以仍然需要大量的研究工作。无论如何，基于5-FU开发抗肿瘤药物，应该具有很好的前景。

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New Advance in Developing Antitumor Drugs Based on 5-FU

WANG Ni-ni,CHEN Ting-ting,ZHANG Xue-peng,ZHONG Guang-xiang
(College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310032,China)

5-Fluorouracil and its derivatives are a kind of effective antimetabolic drug used in clinic and have a broad antitumor spectrum.The search for highly effective,lowly toxic,highly selectivity and targeting activity 5-fluorouracil derivatives has become a hot point in the field of antitumor drugs research now.In this paper,varied structure modification of 5-fluorouracil derivatives and their biological activity studies were reviewed,which will accelevate the further research of 5-fluorouracil derivatives.

5-Fluorouracil;structure modification;antitumor activity;advance

1006-4184（2012）05-0011-05

2011-10-16

浙江省自然科学基金资助项目（Y4090271）。

王妮妮（1988-），女，硕士研究生，专业方向：制药工程。