丁振苗 吴茂盛 叶泽兵 李文莉

我国属于乙型肝炎病毒（HBV）高流行区，HBV感染是我国严重的公共卫生问题之一。我国CHB患者中约50%～70%为HBeAg阳性，如果不经过合理的抗病毒治疗，部分CHB可发展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌，是主要的疾病死亡原因之一。α-干扰素和核苷（酸）类似物是治疗CHB两类主要抗病毒药物。α-干扰素有免疫调节、抗病毒、干扰细胞增殖、促进多种细胞表面抗原表达的生物学特性[1]，其抗病毒作用主要通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，抑制病毒复制[2]。聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）的临床应用在促进HBeAg血清转换和抑制HBV DNA复制方面疗效较普通干扰素有了一定的提高。阿德福韦酯（ADV）是安全有效的核苷酸类抗病毒药物，具有耐药率产生相对较低、免疫调节和刺激自然杀伤细胞活性等优点[3]。已有研究发现干扰素和拉米夫定联合治疗并不增加抗病毒疗效，干扰素联合替比夫定可导致周围神经病变的发生[4，5]。但是对于Peg-IFN与ADV联合治疗的报道较少。本文旨在观察Peg-IFN联合应用ADV与单用Peg-IFN治疗HBeAg阳性CHB患者的疗效及安全性，现报道如下。

对象与方法

一、病例来源 2007年1月～2009年1月我院诊治的HBeAg阳性CHB（轻、中度）患者86例，男61例，女25例，年龄16～60岁，平均年龄41±11岁。符合2005年中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准[5]，并符合下列入选条件：（1）年龄 16～60 岁；（2）血清HBV DNA和HBeAg为阳性，反复出现ALT水平升高，但不伴有明显的胆红素升高；无明确干扰素治疗的禁忌症。排除妊娠、过敏、自身免疫性疾病、肝癌、甲状腺机能亢进、肾功能异常等，并排除贫血、白细胞减少和血小板减少等情况。治疗前两组患者基线资料见表1。两组患者在年龄、性别、ALT水平等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组慢性乙型肝炎患者治疗前基线特征（）

表1 两组慢性乙型肝炎患者治疗前基线特征（）

联合组干扰素例数47 39性别（男/女）HBeAg（S/CO）（30/17） 43±13 244±42 7.9±1.7 570±182（26/13） 40±10 238±39 6.8±1.7 492±178年龄（岁）ALT（U/L）HBV DNA（lg拷贝/毫升）

二、药物使用方法及疗程 单药治疗组39例，给予Peg-IFNα-2b（爱尔兰先灵葆雅公司）80μg皮下注射，每周1次；联合用药组47例，给予Peg-IFNα-2b 80μg皮下注射，每周1次，ADV（天津药物研究院药业有限责任公司）10mg口服，每日一次。观察两组患者48周。

三、检测方法 ALT检测采用美国Beckman全自动生化检测仪及其配套试剂检测；HBV DNA检测是采用广州中山大学达安基因有限公司Taqman荧光定量PCR法，检测下限是1×103拷贝/毫升；HBeAg半定量采用雅培Ⅰ2000免疫电光法检测。

四、疗效判定指标 病毒学应答：HBV DNA阴转率；血清学应答：HBeAg转换；生物化学应答：ALT复常。

五、统计分析 采用SPSSl3.0统计软件建立数据库，计量资料以表示，两组比较采用t检验，计数资料采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、两组患者在治疗后24周和48周HBV DNA转阴、HBeAg血清转换及ALT复常情况 在治疗24周时联合治疗组谷丙转氨酶复常率显著高于单药治疗组（x2=14.7，P＜0.05），联合治疗组HBV DNA转阴率显著高于单药治疗组（x2=29.3，P＜0.01）；在48周时，联合治疗组HBV DNA转阴率显著高于单药治疗组（x2=11.6，P＜0.01），见表2。

表2 两组患者疗效（%）的比较

三、两组患者不良反应比较 单药治疗组和联合治疗组发热率分别为41.0%和31.9%，血象异常发生率分别为33.3%和25.5%，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

讨论

乙型肝炎病毒感染已成为一种全球性危害，15%～20%有病毒活跃复制的CHB患者在5年内发展成肝硬化，而肝硬化患者5年生存率仅为55%，同时乙型肝炎患者发生肝细胞癌的危险较非乙型肝炎患者升高200倍[7]。慢性乙型肝炎的治疗关键是抗病毒，其目的是抑制HBV复制，改善患者肝功能，减轻肝脏炎症、坏死、纤维化，减少肝硬化、肝衰竭和肝癌的发生[8]。

ALT复常率是反映抗HBV疗效的主要生化指标，ALT复常提示肝脏炎症活动减轻；HBV DNA水平是反映HBV复制的最灵敏指标，是评价抗HBV疗效的最重要指标。本研究显示，Peg-IFNα-2b联合ADV治疗24周对ALT复常率、HBV DNA转阴率具有显著优势，而且48周对HBV DNA转阴率也具有显著优势。这是因为干扰素和核苷（酸）类似物具有不同的作用机制，联合治疗CHB存在协同作用，而且ADV是近年来唯一被证实可能降低HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）和HBsAg的核苷（酸）类似物，与干扰素联合可能协同抑制HBV cccDNA复制，提高HBsAg转换率[9]，提示联合治疗协同互补，可提高病毒学及血清学应答，对缩短疗程、增强医患信心至关重要。HBeAg血清转换是指先前HBeAg阳性和抗-HBe阴性患者发生HBeAg转阴和抗-HBe转阳[10]，该转换提示对HBV的长期抑制及临床预后的改善，常作为判断疗效的指标。本研究中，我们未发现两药联用治疗能显著提高HBeAg血清转换率，这与相关的研究相符合[11～13]，但不能排除联合治疗疗程和随访观察时间太短的影响。不良反应监测并未显示出IFNα-2b与ADV联合治疗有更多的不良反应或新发事件，与Piccolo[14]等的研究结论一致。

综上所述，我们联合应用聚乙二醇干扰素α-2b和阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎达到了降低ALT和HBV DNA水平，提高了效果，而未增加不良反应。

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