何应军 王 芳 刘 腾 赵志刚▲

1.贵州省毕节地区医院药剂科，贵州毕节 551700；2．首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050

肝细胞性黄疸是一种内科常见疾病，多是由于病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝炎、肝硬化及血色病等引起病变，特别是需要长期服用药品的患者，所导致肝细胞损伤而引起肝细胞性黄疸，这也是肝细胞性黄疸的高发因素。现报告1例肝细胞性黄疸病例，对治疗过程中用药进行分析讨论，通过分析，提请临床药师深入临床，协助医生调整用药方案，做好患者的药物治疗监护工作。

1 病例资料

患者，男，38岁，于2010年8月14日入院。患者3 d前无明显诱因出现上腹部持续性疼痛，疼痛剧烈，弯腰时疼痛减轻，伴大汗，尿色加深3 d，呈浓茶水样，伴纳差、全身皮肤瘙痒，3 d来患者疼痛持续，性质同前，程度稍减轻，尿色未改变，曾于本院急诊就诊，急诊查尿胆原2＋，尿胆红素3+，尿淀粉酶 680 U/L，血淀粉酶正常，生化示：ALT 365 U/L，AST 135 U/L，TBIL 139 μmol/L，DBIL 70.2 μmol/L，IBIL 68.8 μmol/L，LPS 34.2 U/L，CRP 3.94 mg/L，患者1 d前出现腹泻，为黄色水样便，无发热、恶心、呕吐，无反酸、烧心。以“黄疸原因待查，肝功能异常”收入院。

既往病史：精神分裂症3年，长期口服奥氮平，初始发病时，给予剂量为5 mg/d，疗程为1个月，后根据病情逐渐加量，剂量10 mg/d；近期服用藿香正气丸，穿心莲；胆结石病史3年，多发结石；否认急性、慢性胰腺炎病史；否认吸烟及饮酒史。

入院查体：MBI 28.1，T 36.6℃，BP 110/70 mm Hg，P 70/min，巩膜黄染，皮肤颜色正常，腹软，剑突下及右上腹轻压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音（-），Murphy 症（+），肠鸣音4次/min，双下肢不肿，余（-）。影像学检查：腹部B超示胆囊炎、胆囊结石。ERCP、CT、腹部B超检查示：无胆道梗阻表现；甲肝、乙肝标志物检查为阴性；丙肝病毒抗体：阴性。腹部CT提示肝右叶囊肿，肝内外胆道无扩张，胆囊结石，胰腺形态、大小正常，胰管无扩张，左肾包膜下小囊肿（?），双侧胸膜局部增厚。

入院诊断：黄疸原因待查，肝细胞性黄疸可能性大，肝功能异常，胆囊结石，肝囊肿，急性胆囊炎（?），急性胰腺炎（?）。

2 主要治疗经过和药学监护

入院后患者上腹部剧烈、持续性疼痛，难以忍受，弯腰时疼痛减轻，伴大汗，暂停用奥氮平，应警惕精神分裂症情况，嘱禁食水。给予还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱保肝治疗；静滴复方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ）、中/长链脂肪乳注射液（C8-24）等营养支持治疗；并给予泮托拉唑抑酸、法莫替丁，防止消化道出血；同时给予水溶性维生素、氯化钾、左氧氟沙星、头孢米诺；患者血钾低，进行氯化钾、复方电解质葡萄糖MG3、门冬氨酸钾镁等治疗，入院4 d后患者腹痛好转，继续保肝治疗。入院6 d后剑突下疼痛较前明显好转，伴有反酸、烧心情况，考虑反流性食管炎，排黄稀便，给予硫酸铝混悬液（迪先）口服保护胃黏膜治疗，继续给予质子泵抑制剂（PPI）抑酸，并给予晚间法莫替丁口服，嘱其进食流食。经过积极的保肝、营养支持及抗感染等综合治疗，患者最终腹痛得以控制，病情好转，于2010年8月21日出院。

2.1 药学监护点

2.1.1 还原型谷胱甘肽与多烯磷脂酰胆碱协同保肝疗效观察根据患者现病史及辅助检查，转氨酶ALT、AST均明显升高，DBIL、TBIL均升高，且DBIL/TBIL等于50.5%，尿胆原轻度升高，考虑肝损害，治疗上给予肝辅助用药还原型谷胱甘肽与多烯磷脂酰胆碱。还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰）是体内重要的抗氧化物之一，对维持细胞内氧化还原平衡至关重要，通过其活性基团巯基氧化分解体内的超氧基因，中和氧自由基对组织的损害，抑制或减少氧自由基的产生，对抗脂质过氧化的损伤，发挥保护肝细胞膜的作用，临床用于治疗脂肪性肝炎患者能有效地降低转氨酶水平，促进肝功能恢复正常[1]。多烯磷脂酰胆碱（易善复）主要成分为二亚酰磷脂酰胆碱，能增加膜的流动性和稳定性，提高各种磷脂依赖性酶活性，促进肝内三酰甘油和胆固醇转换成可转移的形式并得以进行氧化代谢，对肝细胞有保护作用[2]。

还原型谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱对治疗肝细胞性黄疸时临床症状、体征明显改善。治疗前后生化指标比较见表1。

表1 治疗前后生化指标比较

2.1.2 患者的营养支持及不良反应 患者入院后给予禁食水，肝功能异常，因此住院3 d后给予肠外营养支持，同时存在胆囊结石、腹泻，能量消耗较大。脂肪乳注射液及氨基酸注射液是能够供给机体合成蛋白，维持正氮平衡及补充机体能量、脂肪酸的重要药物，广泛应用于临床，且安全范围大，是需要肠外营养的患者所必需的。本例是肝损害的黄疸患者，应用保肝药物治疗的同时监测肝功能，如出现ALT、AST等持续升高后，应考虑停用脂肪乳、氨基酸注射液。经查阅文献[3]：长期合用脂肪乳及氨基酸注射液可引起肝损害及黄疸，因脂肪乳及氨基酸的分解代谢主要借助肝脏产生的转氨酶、L-谷氨酸脱氢酶等酶的作用来完成，长期较大量合用可能致不良反应，主要表现为：恶心、呕吐、肝脏肿大、中央小叶胆汁淤积性黄疸等。长时间使用时，还须掌握患者的凝血情况，肝功能等。

2.1.3 抗生素的选择及左氧氟沙星不良反应监测 检查Murphy症（+），腹部B超示胆囊炎、胆囊结石，腹部CT示肝右叶囊肿、胆囊结石，考虑急性胆囊炎，给予抗生素抗感染治疗。据文献报道[4]：一项喹诺酮类实验研究表明，左氟沙星的血清和胆汁杀菌效价最高。给予左氧氟沙星抗感染治疗为合理用药。但左氧氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药物，此类抗菌药物分子结构中含有氟原子，具有一定的脂溶性，能透过血-脑屏障进入脑组织，使中枢神经系统兴奋性增高而引起中枢神经系统不良反应，主要表现为：头昏、睡眠障碍、兴奋、抽搐、头痛等症状[5]。患者所用这种药物均可引起失眠、震颤等不良反应，患者存在神经分裂症，因此需要特别关注精神系统症状，但考虑患者在加用左氧氟沙星后抗感染效果较好，且使用时间较短。入院2 d后患者出现失眠，临床药师建议：考虑可能与左氧氟沙星有关，停用左氧氟沙星，因头孢米诺在胆汁中浓度也较高，因此改为头孢米诺。

2.1.4 低血钾的对症治疗 患者入院后急查血生化示：血钾3.4 mmol/L，考虑低血钾能引起心脏室颤、传导阻滞等不良反应，采用静脉滴注氯化钾、复方电解质葡萄糖MG3、门冬氨酸钾镁等治疗，是否继续补钾治疗及剂量的调整根据血钾监测值确定。入院后3 d血钾3.3 mmol/L，可能因腹泻所致。详见表2。

表2 患者血钾浓度与补钾量

2.1.5 抑酸药物的选择 患者腹痛原因不除外消化性溃疡的情况，且患者存在受损肝细胞，为防止消化道出血，考虑给予抑酸治疗，并先给法莫替丁40 mg，bid×2 d，于入院后3 d患者出现反酸、烧心情况，考虑反流性食管炎，而法莫替丁治疗不佳，更为泮托拉唑抑酸40 mg，bid×4 d。经治疗后症状好转。

2.1.6 对患者的用药教育 由于患者疾病特点，住院时间相对较短，虽然病情稳定，也未诉腹痛以及发热情况，但转氨酶水平较前明显改善，仍高于正常，患者仍要求出院。出院带药：多烯磷脂酰胆碱 456 mg，tid；硫普罗宁 100 mg，tid；乳果糖口服溶液15 mL，tid；地衣芽孢杆菌活菌胶囊0.5 g，tid。要告知患者：（1）清淡饮食；戒烟戒酒。（2）按时服药，不得擅自停药，不得擅自更改药物。如雷贝拉唑主要经非酶代谢，对肝脏的损害小，且早晚各服一次，如用其他抑酸药奥美拉唑等，均经肝药酶代谢。（3）本次出院时考虑病患因胆囊结石存在感染，给予头孢地尼治疗，服用后可能会出现红色尿，告诉患者这是正常的不良反应。因住院期间存在多次黄稀便，服用活菌制剂调节肠道菌群，地衣芽孢杆菌（整肠生）为活菌制剂，不耐热，不宜用热水送服，宜用低于40℃的温开水。原则上不与抗生素合用，以免影响疗效。可错开服药时间2 h。（4）1周后复查生化145；必要时复查腹部 B超，腹部 CT。（5）医院随诊；必要时加用抗精神病药物。（6）不适症状随诊，及时就医。另外，最好保持每日食用富含维生素K的绿色蔬菜的量相对平衡等。

3 讨论

肝脏是胆红素代谢的主要器官，肝细胞的损伤会影响胆红素的摄取、结合、分泌和排泄，导致血清胆红素增高出现肝细胞性黄疸[6]；该患者甲肝、乙肝、丙肝标志物检查为阴性，根据ERCP、CT、腹部B超检查，无胆道梗阻表现；该患者长期服用奥氮平，其主要不良反应主要是嗜睡和体重增加，从患者嗜睡及MBI 28.1可以体现，虽然现有文献未见报道其对肝脏有损害，但不排除奥氮平对肝脏的损害。考虑黄疸原因，口服奥氮平引起的药物性肝损害，致胆红素升高，因此考虑诊断为药物性引起的“肝细胞性黄疸”，停用奥氮平，对患者进行肝辅助用药治疗，患者病情好转。

黄疸可引起机体多系统的改变，包括中枢神经系统功能障碍、继发性胆汁性肝硬化、肝损伤、肝细胞凋亡、脂肪泻、内毒素血症、心动过缓、免疫功能失调等，因此一旦确诊应给予保肝、补液、营养支持等对症治疗。由于多种药物均是经过肝药酶代谢，对于肝细胞性黄疸患者，用药上难度大，应给予多方考虑，尽可能避免药品不良反应的发生，因本例患者既往存在神经分裂症，应避免使用喹诺酮类药物。临床药师在本例患者的治疗过程中提供了全程化的药学服务，在抗菌药物的选择及给药方法、营养支持方案的制定和调整、药物不良反应的识别和处理、以及喹诺酮可能导致的不良反应积极查找文献证据，及时与医生、护士沟通，在实践中与临床科室建立了良好的合作关系。通过学习和总结使得自身的临床思维和利用药学专业知识处理实际问题的能力得到了进一步的提高，保证了患者用药的安全、有效、经济。

[1]杜文民.非酒精性脂肪性肝治疗药物的评价[J].药品评价，2007，4（2）：71-73.

[2]刘海玲，彭红侠，苏海生，等.还原型谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱易善复治疗非酒精性脂肪性肝炎60例 [J].药品评价，2008，5（7）：321-322.

[3]马向民，苑树俊.脂肪乳注射液及氨基酸注射液持续合用致肝损害[J].药物不良反应杂志， 2005，7（3）：209-209.

[4]林彩，董慧，罗东.三种氟喹诺酮药物的血清胆汁杀菌效价比较[J].华西药学杂志，2001，16（6）：436-437.

[5]操银针.喹诺酮类药物引起神经系统不良反应358例分析[J].医药导报，2007，26（10）：1246-1247.

[6]张迎春.中西医结合治疗急性戊型黄疸型肝炎[J].中国医药科学，2011，1（13）：116.