王 鹏,宋铁兵,李士峰

(1.佳木斯大学药学院,黑龙江佳木斯 154007;2.大庆油田总医院,黑龙江 大庆 163000)

依普沙坦(Eprosartan),化学名为(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基 ]-1H-咪唑-5-基 ]亚甲基 ]-2-噻吩丙酸,与氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)及厄贝沙坦(Irbesarten)等同属血管紧张素Ⅱ (AngⅡ )受体拮抗剂,由史克必成公司开发,商品名为 Teveten。该药于1998年在德国上市 ,2000年在英国上市 ,用于高血压的治疗。依普沙坦为选择性 AT1受体拮抗剂,通过选择性地阻断 AT1受体,松弛血管平滑肌 ,使血管舒张 ,排钠利水,较少血容量,从而产生降压作用[1]。

1的合成可以2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑为原料,与对溴甲基苯甲酸甲酯进行 N-苄基化反应,产物在Pd/C催化下氢解去氯后与2-噻吩甲基丙二酸单乙酯进行缩合反应,产物水解后得到1[2,3]。由于咪唑甲醛 1位和3位的N原子在碱性条件下活性基本相同,导致此法近一半的副产物生成。也可以2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑(5)为原料,先经过丙烯酸甲酯对3位 N进行保护后再分别与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯和2-噻吩基甲基丙二酸单乙酯进行反应得到中间体8,再经水解得 1[4],此法步骤较短 ,避免了异构体杂质的形成 ,反应条件温和。本研究基于后法思路,用以下路线制得1:以2-正丁基-1H-咪唑 -4-酮(2)为原料,经双(三氯甲基)碳酸酯(3)甲酰化得2-正丁基-4-氯 -5-甲酰基-1H-咪唑(4)[5],4经 Raney-Ni催化氢化得2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑(5),5经丙烯酸甲酯烷基化得3-[(2-正丁基 -4-甲酰基-1H-咪唑)-1-基 ]丙酸甲酯(6),6与2-噻吩基甲基丙二酸单乙酯缩合得(E)-3-[2-正丁基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-4-基 ]-2-噻吩基-2-基甲基丙烯酸乙酯 (7),7与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯反应得中间体8,再经水解得到1。……