李珊珊，贾 玫，殷 悦

（北京大学人民医院 检验科，北京 100044）

脂蛋白相关性磷脂酶A2的活性与冠心病风险预测的相关性研究

李珊珊，贾 玫＊，殷 悦

（北京大学人民医院 检验科，北京 100044）

目的 观察血清中脂蛋白相关磷脂酶A2酶活性（Lp-PLA2）与冠心病（CHD）的相关性，探讨Lp-PLA2是否是冠心病的危险因子。方法分别对239例经降脂治疗的冠心病患者（CHD1组）、154例未经降脂治疗的冠心病患者（CHD2组）和378例健康对照者（NC组）的各种生化指标以及临床基本资料进行检测和调查。应用免疫比浊法（美国Cayman公司提供PAF-AH活性测定试剂盒），测定Lp-PLA2的酶活性。结果未经降脂治疗的冠心病组和经降脂治疗的冠心病组的 Lp-PLA2活性明显高于对照组，差异有统计学意义［35.01（15.96，53.32）nmol／ml／min，28.74（16.72，53.58）nmol／ml／min，22.67（15.55，28.62）nmol／ml／min，P＜0.001］；校正传统冠心病危险因子（CHO，TG，Hs-CRP，Lp（a），GLU）后，Lp-PLA2活性的最高四分位数与最低四分位数相比，CHD的 OR值为3.15（95%CI：1.05-9.50）。结论Lp-PLA2的活性在冠心病患者中显著升高，是冠心病的危险因子。

冠心病；脂蛋白相关磷脂酶A2；危险因子

（ChinJLabDiagn，2012，16：0272）

冠心病属于多基因遗传病，呈遗传易感性与环境因素相结合的发病模式，其相关易感基因的筛选已成为心脑血管疾病的研究重点之一。越来越多的证据证明，炎症反应进而导致血管内皮损伤，在冠心病的形成中发挥重要作用［1－3］。脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）是新的炎症反应标志物，炎症因子Lp-PLA2与冠心病发病机制之间的关系是近年冠心病遗传背景研究的热点。为了探讨中国人群Lp－PLA2的活性水平与冠心病的关系，我们测量了冠心病患者和正常对照者血浆中Lp-PLA2的活性，研究血浆中Lp-PLA2的活性与冠心病的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象

来源于2009.10至2010.5我院心内科住院患者及我院健康体检医务工作者。分为冠心病组（CHD）和对照组（NC）。①CHD组：根据是否服用降脂药分为两组：239例经降脂治疗冠心病患者（CHD1组）、154例未经降脂治疗冠心病患者（CHD2组）。依照1979年WHO颁布的缺血性心脏病诊断标准。以冠状动脉造影各主要分支存在＞＝50%狭窄定义为有意义病变，并根据累及指数定义为单支病变，两支病变和三支病变作为诊断标准。排除了先天性心脏病、心肌病、瓣膜病。②NC组：378例，排除冠心病患者。随机选取93例未经降脂治疗的冠心病患者、163例经降脂治疗的冠心病患者和139名正常对照测定Lp-PLA2的酶活性。

1.2 方法

1.2.1 血液生化指标的测定 超敏C反应蛋白（HsCRP）、脂蛋白a（Lp（a））、胆固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（GLU）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的测定使用日立7170全自动生化分析仪，试剂、定标品及质控品均由日本和光公司提供，测量393例冠心病患者及378例健康对照者的生化指标。

1.2.2 Lp-PLA2的活性水平的测定 采用美国Cayman公司提供的PAF-AH活性测定试剂盒，使用BioTek Elx808全自动酶标仪，测定血浆中Lp－PLA2的活性。

1.2.3 统计方法 采用SPSS16.0软件，符合正态分布的计数资料用±s表示，不符合正态分布者选用中位数（25%，75%）表示，并转化为以10为底的对数值进行统计分析，计量资料组间比较采用方差分析，计数资料采用卡方检验，二分类变量选用logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本特征

由表1可见，CHD1组、CHD2组和对照组的平均年龄分别是67.27±11.29、65.38±11.68和57.89±12.73。CHD组 Hs-CRP、Lp（a）较对照组高，CHO、HDL和LDL较对照组低，组间差异有统计学意义（P＜0.05），这是由于本研究中60.3%冠心病患者服用降脂药，降脂药的主要疗效是阻止CHO的吸收和合成，促进其排出和转化；促进细胞膜上LDL受体表达，加速脂蛋白分解。GLU、TG指标组间差异无统计学意义。

表1 研究对象的基本特征（±s）

表1 研究对象的基本特征（±s）

＊P＜0.05有统计学意义

CHD1（n＝239） CHD2（n＝154） NC（n＝378）57.89±12.73 CHO（mmol／L） 4.07±1.09＊ 4.10±1.04＊ 5.01±0.93 GLU（mmol／L） 5.87±1.93 5.84±2.75 5.31±1.27 TG（mmol／L） 1.47±0.79 1.57±1.08 1.77±4.53 HDL-C（mmol／L） 1.03±0.29＊ 1.01±0.27＊ 1.39±0.43 LDL-C（mmol／L） 2.18±0.82＊ 2.15±0.81＊ 3.00±0.79 Hs-CRP（mg／L） 3.30（1.36，11.88）＊ 2.83（0.98，10.90）＊ 1.00（1.00，4.00）Lp（a）（mg／L） 7.3（3.70，19.00）＊ 7.45（3.75，17.25）＊ 5.20（3.15，5.20）年龄 65.38±11.68＊ 67.27±11.29＊

2.2 Lp-PLA2活性水平及与冠心病的相关性

CHD组Lp-PLA2的活性明显高于对照组，差异有统计学意义［31.51（14.33，48.93）nmol／ml／min；22.67（15.55，28.62）nmol／ml／minP＜0.001］（表2，图1）。服用降脂药的CHD1比未服用降脂药的CHD2的 Lp-PLA2的活性低［28.74（16.72，53.58）nmol／ml／min；36.37（13.37，41.91）nmol／ml／min，P＜0.001］。

表2 Lp-PLA2在CHD患者（服用降脂药CHD1、未服用降脂药CHD2）和健康对照组的活性水平

进一步按照Lp-PLA2的活性将研究对象分为不同的组，评估具有不同Lp-PLA2活性的个体CHD的患病风险。表3给出的是较高的三个四分位数与最低的四分位数相比CHD的OR值及95%的可信区间。校正年龄和性别后，与最低四分位数（Lp-PLA2＜14.75nmol／ml／min）相比，最高四分位数（Lp-PLA2＞36.76nmol／ml／min）CHD的 OR是4.13（95%CI，1.83–9.31）（模型1）。进一步校正传统冠心病危险因素包括CHO，TG，Hs-CRP，Lp（a），GLU后，关联依然显著（OR＝3.15，95%CI，1.05–9.50）（模型2）。

3 讨论

图1 Lp-PLA2在CHD患者和健康对照中的活性水平

表3 Lp-PLA2活性水平四分位数分组的CHD发生危险性及其95%可信区间

Lp-PLA2又称为血小板活化因子乙酰水解酶（platelet activating factor2AH，PAF2AH），是一类能催化脂蛋白和细胞膜上的甘油磷脂二位酰基酯键水解形成非酯化脂肪酸和溶血磷脂的酶族 ，属于水解磷脂酶家族中PLA2的一种，分子量50kD（≈5.0×104），为非Ca2＋依赖性活性磷脂酶［4］。人血浆中Lp-PLA2主要由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成和分泌，血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）促进其分泌。人血浆中70%Lp-PLA2结合于低密度脂蛋白（LDL），当结合于小而密的LDL时，该酶的活性增高。25%结合于高密度脂蛋白（HDL），并在HDL的抗氧化及抗炎作用中起到了显著的作用［5］。但是在鼠类中，Lp-PLA2主要与HDL相关及协同运输［6］。因此，Lp-PLA2的生物学功能一直存在争议，主要有两方面的功能：一是致炎作用，二是抗炎作用［7］。致炎作用主要表现在Lp-PLA2的代谢产物溶血磷脂酰胆碱（LysoPC）和氧化游离脂肪酸（OxFA）。Lp-PLA2由LDL运载到血管壁的易损伤部位，水解氧化磷脂，产生助炎的LysoPC和OxFA，后两者是水溶性的，具有很强的促炎作用，可增加黏附分子的表达，诱导炎症因子的活化，激活蛋白水解酶，破坏纤维斑块的完整性，导致血管内皮损伤［8］。抗炎作用主要表现在鼠类模型中，Lp-PLA2与氧化的LDL结合减少，而与 HDL结合增多。Lp-PLA2与HDL的结合体抑制泡沫细胞的形成，使巨噬细胞中的胆固醇减少，从而发挥抗炎作用［6，9］。

本研究发现CHD组的Lp-PLA2活性显著高于对照组。这与文献报道的关于Lp-PLA2活性影响CHD的发病风险的结论一致［10，11］。局部以及全身的炎症反应参与动脉粥样硬化从开始到出现临床表现的各个阶段的结论已成为目前临床的共识［12］。作为一个新的炎症标志物，Lp-PLA2与心血管事件的关系受到了越来越多的关注。许多流行病学研究表明，Lp-PLA2的血浆浓度和心血管疾病有很大的相关性。在校正了传统的危险因素后，Lp-PLA2是一个强而独立的危险预测因子［13－16］。本研究中，logistic回归校正传统危险因素后，包括CHO，TG，Hs-CRP，Lp（a），GLU，Lp-PLA2活性的最高四分位数与最低四分位数相比，CHD的OR值为3.15，（95%CI，1.05－9.50）。以上结果表明，CHD患者具有较高的Lp-PLA2活性，Lp-PLA2是心血管疾病发病风险的预测因子。

但也有一些研究证明Lp-PLA2与心脑血管疾病之间并非是正相关。一项随访研究表明，在中风和心肌梗死以后，hs-CRP的浓度与活性升高，而Lp-PLA2的浓度与活性降低了。这些表明，在中风和心肌梗死后，短期内Lp-PLA2水平不会有很大的变化，因此，也不能作为长期的危险分层［17］。另一项来自瑞典的研究表明，急性冠脉综合征的病人血浆内Lp-PLA2的水平比健康人高。在急性冠脉综合征的传统危险因子中，Lp-PLA2与脂质有很大的相关性，而与其他的传统危险因子没有或是有很小的相关性。急性冠脉综合征的病人将来心血管事件和死亡事件的危险性与Lp-PLA2的浓度无关［18］。最近来自日本的一项研究表明，Lp-PLA2的水平随着冠脉斑块的变化而变化，即斑块恢复时，Lp－PLA2水平降低［19］。

本研究还发现，服用降脂药的CHD比未服用降脂药的CHD的Lp-PLA2的活性明显降低。许多他汀类药物（如阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀）可以降低血浆中Lp-PLA2的水平［20－25］。在血 浆 中，Lp-PLA2 70%与 LDL 结合在一起，他汀类药物在降低LDL的同时，也会相应降低Lp-PLA2的水平。但是，他汀类药物在降低LDL和Lp-PLA2时，其降低的程度不同。Schaefer证明阿托伐他汀降低48%的LDL而降低26%的Lp-PLA2水平［23］。氟伐他汀降低29%的 LDL而降低22.8%的Lp-PLA2水平［24］。因此他汀类药物可以明显降低LDL和Lp-PLA2的水平，疗效肯定，但是，降脂机制需要进一步的研究。

综上所述，Lp-PLA2可能成为早期预测心脑血管疾病的指标，并在炎症的早期发挥作用。另一方面，Lp-PLA2与心脑血管疾病之间的相关性出现了不一致的结果。这可能由于①降脂药的大量应用，②心血管疾病处于疾病不同的发展阶段，因此这需要我们在疾病不同的发展阶段、在不同的用药情况下，来进一步阐述Lp-PLA2与心脑血管疾病之间的相关性。

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Association between lipoprotein-associated phospholipase A2activity and coronary heart disease

LIShan-shan，JIAMei，YINYue.（DepartmentofLaboratoryofPekingUniversityPeople’sHospital，Beijing100044，China）

ObjectiveTo explore the correlation the activity of lipoprotein-associated phospholipase A2（Lp-PLA2）in patients with coronary heart diseases（CHD），investigate whether Lp-PLA2is a risk factor of CHD.MethodsTest and investigate 239people with coronary heart disease treated with lipid-lowering drug（LLD），154people with coronary heart disease untreated with LLD and 378healthy controls of various biochemical index and clinical basic information，respectively.At the same time，our study use immunoturbidimetry（Cayman’s PAF Acetylhydrolase Assay Kit）to test the activity of Lp-PLA2.ResultsCHD groups whether were treated LLD had significantly higher Lp-PLA2activitiy than the controls（35.01（15.96，53.32）nmol／ml／min，28.74（16.72，53.58）nmol／ml／min，22.67（15.55，28.62）nmol／ml／min，P＜0.001），respectively）；After additional adjustment for various traditional cardiovascular risk factors，including ages，sex，CHO，TG，Hs-CRP，Lp（a），and GLU.，the highest quartile of Lp-PLA2activity comparison to the bottom quartile，the OR was 3.15 （95%CI：1.05-9.50）for CHD.ConclusionLp-PLA2activitiy was significantly higher in CHD group and was a risk factor for CHD.

lipoprotein-associated phospholipase A2；coronary heart diseases；risk factor

R541.4

A

1007－4287（2012）02－0272－05

北京大学人民医院研究与发展基金（RDC2010-03）

＊通讯作者

李珊珊（1985-），女，硕士研究生，研究方向为心脑血管疾病。

2011－05－10）