史辛艺，梁 硕，王志斌，关方霞，2

(1.郑州大学生物工程系 河南郑州 450001;2.河南省医学科学院 河南郑州 450003)

TGF-β(transformation growth factor-β)是一类在结构上相关的转化生长因子，在哺乳动物中，TGF-β家族有超过30个细胞因子，包括TGF-β、活化素(Activin)、骨形成蛋白(bone morphogenic proteins，BMPs)等。它们广泛参与各种细胞作用，比如调节细胞增殖与分化、细胞凋亡、细胞迁移和细胞间粘连。另外，它们在胚胎发育、维持组织平衡、免疫监督以及干细胞自我更新和分化中也起着重要的作用［1－3］。Smad蛋白是最早被证实的TGF-β受体激酶的底物，参与TGF-β超家族信号在细胞内的传导［4］。大量实验研究证实，TGF-β/Smads信号通路是TGF-β发挥生物学作用的主要通路，其分子组成与分子调节复杂，与其他信号通路存在广泛的交互影响，对不同细胞、组织的不同病程的作用均有明显的差异。对TGF-β/Smads信号通路的深入研究不仅会使许多疾病的发病机制得到进一步的阐明，也给许多疾病的防治研究提供了新的有效途径。本文综述TGF-β/Smads信号通路及其在疾病发生中的作用的研究进展。

1 TGF-β/Smads信号通路

1.1 TGF-β的生物学作用 TGF-β可以调节细胞的多种生物学活性，包括细胞增殖、分化、粘附、凋亡、细胞外基质合成与沉积、免疫调节以及早期胚胎发育等多种生物学效应。其中TGF-β最主要的生物学活性是在多种不同的细胞类型中有效地抑制细胞的生长，TGF-β抑制细胞增殖的重要机制是对细胞周期的阻滞作用［5］。TGF-β受体广泛表达于机体组织细胞中，因此，TGF-β对许多细胞的生长分化都能发挥调节作用。生长调控方面，在不同环境或发育阶段的细胞中，TGF-β表现出生长抑制或促进这两个完全相反的效应。研究表明，TGF-β对成纤维细胞、成骨细胞或其他间叶组织等间质起源的细胞表现为生长刺激作用，而对上皮或神经外胚层来源的细胞则表现为生长抑制作用［6，7］。TGF-β对细胞的作用表现为刺激还是抑制，主要取决于细胞的类型、来源、分化状态和生长条件。

1.2 Smads蛋白的分类及功能 目前发现，哺乳动物的Smads蛋白至少有8种，根据结构和功能的不同分为3类亚家族［4］:即受调节的 Smads(receptot-actived Smads，R-Smads)、通用 Smads(common-mediator Smad，Co-Smads)及抑制作用的 Smads(inhibitory Smads，I-Smads)。3类Smads在TGF-β超家族信号通路中分别发挥不同的作用，每一类亚家族成员在进化上具有很强的序列保守性。R-Smads，又称受体激活型Smads，包括Smad1～3、Smad5和Smad8，是Ⅰ型受体激酶的直接作用底物。Co-Smads，也称共同介质型Smads，参与所有TGF-β超家族成员的信号转导，在哺乳动物中为Smad4。I-Smads，亦称抑制型Smads，包括Smad6和 Smad7，是 TGF-β信号的关键调控分子［8，9］。它们通过与激活的Ⅰ型受体结合，竞争性抑制R-Smads的磷酸化，从而阻断信号通路。

1.3 TGF-β/Smads通路的信号转导机制 TGF-β/ Smads信号通路各个环节有着精密的调控机制，使细胞得以对TGF-β信号产生正确应答。信号转导途径基本符合同一模式:TGF-β存在时，先与Ⅱ型受体结合，促进受体抑制蛋白FKBP12从Ⅰ型受体上解离下来，Ⅰ型受体可以与TGF-β配体和Ⅱ型受体结合形成配体-受体复合物。Ⅱ型受体磷酸化Ⅰ型受体，进而招募R-Smads与受体复合物结合。R-Smads被Ⅰ型受体磷酸化后从受体复合物上解离，磷酸化的R-Smads与Smad4结合，共同转运至细胞核内。R-Smads与 Smad4在细胞内直接或在DNA共结合因子辅助下结合DNA，进而招募转录激活因子或转录抑制因子调控靶基因的转录［10］。由此可见，TGF-β/Smads信号通路中各型Smads蛋白之间的作用精密协调，共同完成生理及病理状态下TGF-β的生物学效应。

2 TGF-β/Smads信号通路在疾病发生中的作用

2.1 TGF-β/Smads信号通路在肿瘤发生中的作用在肿瘤发生中，TGF-β具有抑制早期肿瘤的发生和促进晚期肿瘤迁移扩散的两种截然不同的功能［11］。在对肿瘤的抑制作用方面，TGF-β信号通过TGF-受体和Smad蛋白转导，使细胞处于G1期以使其保持在非增殖状态［12，13］。此外，TGF-β信号的一些下游靶点是重要的细胞周期关键基因，它们的激活会导致生长抑制［13］，而且，在正常上皮细胞中，TGF-β能调节几种促进细胞周期停滞的基因表达。在对肿瘤的促进作用方面，TGF-β主要通过免疫抑制/逃逸、增加血管生成、增加肿瘤细胞与胞外基质的相互作用来促进肿瘤的侵袭和转移［14］。在肿瘤进展期，肿瘤细胞趋向于失去对TGF-β肿瘤抑制作用的反应能力。尽管TGF-β从抑制生长到刺激生长的机制还未阐明，但已证实TGF-β能增加几个促有丝分裂生长因子的生成。

2.2 TGF-β/Smads信号通路在心血管疾病发生中的作用 近年研究表明，TGF-β/Smads信号转导通路与心血管疾病密切相关［15－17］，在高血压病、动脉粥样硬化(AS)、冠心病、心肌梗死、心肌病、心力衰竭及心房纤颤等疾病的发病中具有重要作用，但其确切的分子机制尚不明了。TGF-β/Smads在血管形成过程中具有双向作用，通过调节下游不同基因来影响血管的正常生成。体外实验表明，TGF-β对血管形成的影响与细胞所处的环境密切相关，TGF-β的浓度、细胞分化的阶段等多种因素都可能影响其最终结果［18］，总之，TGF-β/Smads对血管生成的影响受到严密调控，而且机制极其复杂。

2.3 TGF-β/Smads信号通路在慢性肾脏疾病发生中的作用 大量实验已证实，TGF-β可以通过增加肾细胞外基质(extracellular matrix，ECM)蛋白合成，减少ECM降解，增强细胞表面ECM受体-整合素表达，提高细胞基质间的黏附力以及自我诱生这四个方面的作用，刺激ECM的合成与沉积［19］。实验研究表明，上调Smad7可以抑制TGF-β/Smads通路，从而起到防止肾小球硬化的作用［20］，且TGF-β/Smads信号通路的活化，与糖尿病肾病肾纤维化的过程有很密切的关系［21］。

2.4 TGF-β/Smads信号通路在创伤愈合中的作用创伤后TGF-β参与了皮肤愈合的炎症期、肉芽组织形成期和瘢痕形成期全过程。首先由血小板脱颗粒释放至伤处，此后单核细胞、成纤维细胞由于TGF-β的趋化作用到达伤处后，以自分泌的方式维持局部高浓度。TGF-β对单核细胞、中性粒细胞具有很强的趋化作用，引起炎症细胞的局部募集，分泌细胞生长因子促进创面愈合;刺激成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，促进创口收缩，以上均是TGF-β在伤口愈合中的有利作用，但是TGF-β对角质形成细胞有分化抑制作用，不利于创面的愈合，而伤口重上皮化是创伤愈合最重要的一方面［22］。

3 展望

综上所述，TGF-β是生物体内极为重要的细胞生长因子，在不同阶段、不同类型的细胞中特异调节多种基因转录。TGF-β/Smads信号通路的各个环节在生物体内受到严密、精确的调控，它参与调控生物体免疫、血管生成、创伤愈合等生理过程，并与组织纤维化和癌症等疾病的发生、发展相关联。对TGF-β/Smads信号转导通路的深入研究，有助于理解不同细胞的特定生理功能，并为 TGF-β相关的疾病提供可能的治疗方向。

［1］ Shi Y，Massagué J.Mechanisms of TGF-β signaling from cell membrane to the nucleus［J］.Cell，2003，113(6):685-700.

［2］ Feng X H，Derynck R.Specificity and versatility in TGF-β signaling through Smads［J］.Annu Rev Cell Dev Biol，2005，21:659-693.

［3］ Massagué J.TGF-β in cancer［J］.Cell，2008，134(2):215-230.

［4］ Attisano L，Wrana J L.Signal transduction by the TGF-β superfamily［J］.Science，2002，296(5573):1646-1647.

［5］ Yue J，Mulder K M.Transforming growth factor-β signal transduction in epithelial cells［J］.Pharmacology＆Therapeutics，2001，91(1): 1-34.

［6］ Piestrzeniewicz-Ulanska D，Bry S M，Semczuk A，et al.Expression of TGF-beta type N～and ò receptors in normal and cancerous human endometrium［J］.Cancer Lett，2002，186(2):231-239.

［7］ 李荣，宋政军，王粉荣.胃癌中TGF-β1的表达和MVD值与胃癌血管形成［J］.中国现代医学杂志，2003，13(23):139.

［8］ Itoh S，ten Dijke P.Negative regulation of TGF-β receptor/Smad signal transduction［J］.Curr Opin Cell Biol，2007，19(2):176-184.

［9］ Park S H.Fine tuning and cross-talking of TGF-β signal by inhibitory Smads［J］.J Biochem Mol Biol，2005，38(1):9-16

［10］朱翠，丁丽华，曾宪垠，等.TGF-β/Smads信号转导通路的研究进展［J］.生物技术通讯，2008，4:604-607

［11］Akhurst R J，Derynck R.TGF-beta signaling in cancer-a double-edged sword［J］.Trends Cell Biol，2001，11(11):44-51.

［12］Xu Y，Pasche B.TGF-βsignaling alterations and susceptibility to colorectal cancer［J］.Hum Mol Genet，2007，16(1):14-20.

［13］Leask A，Abraham D J.TGF-β signaling and the fibrotic response［J］.FASEB J，2004，18(7):816-827.

［14］王旭东，战忠利.TGF-及其受体与肿瘤的研究进展［J］.中国肿瘤临床，2005，32(17):1016-1020.

［15］高连如，Teerlink J，Karliner J.慢性心力衰竭大鼠转化生长因子-β—Smads信号传导通路的调节异常［J］.中华心血管病杂志，2001，29(3):177-180.

［16］Wang B，Hao J，Jones S C，et al.Decreased Smad 7 expression contributes to cardiac fibrosis in the infarcted rat heart［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2002，282(5):1685-1696.

［17］李龙英，肖谦.转化生长因子-β1/Smdas信号转导通路与糖尿病心肌病变［J］.国外医学:老年医学分册，2007，28(3):118-121.

［18］Stahl P J，Felsen D.Transforming growth factor-beta，basement membrane，and epithelial-mesenchymal transdifferentiation:implications for fibrosis in kidney disease［J］.Am J Pathol，2001，159(4):1187-1192.

［19］俞娅芬，董吉祥.TGF-β1在慢性肾脏病中的作用［J］.国外医学·泌尿系统分册，2005，25(1):132-134.

［20］Lan H Y，Mu W，Tomita N，et al.Inhibition of renal fibrosis by gene transfer of inducible Smad7 using ultrasound microbubble system in rat UUO model［J］.J Am Soc Nephrol，2003，14:1126-1128.

［21］祝胜郎，陈结慧，蒋莹，等.糖尿病肾组织TGF-β/Smads信号通路的活化和α-SMA上调表达［J］.中国医药导报，2009，6(13): 16-18.

［22］Shi Y，Massague J.Cytostatic and apoptotic actions of TGF-beta in homeostasis and cancer［J］.Nat Rev Cancer，2003，3:807-821.